For English version click here
Počítačový výzkum superoxid dismutázy 1 a jejich modulátorů metodami CADD s cílem objevit nové předlohové struktury pro léčbu amyotrofické laterální sklerózy
Financováno z:
IT4Innovations
Řešitelé:
Rafael Doležal, Michaela Melíková, Jan Trejbal, Ondřej Krejcar
Anotace projektu:
Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je těžké neurodegenerativní onemocnění, které vede ke zničení motorických neuronů a nakonec k totální svalové paralýze. Podle nedávných studií je toto sporadické onemocnění spojeno s mutacemi enzymu superoxid dismutázy 1 (SOD1), který kromě svých normálních katalytických funkcí vykazuje také významné vedlejší toxické účinky. Pokusy na myších s deaktivovaným SOD1 neprokázaly žádné symptomy ALS, zatímco transgenní myši se zabudovaným nefunkčním lidským genem G93A SOD1 vyvinuly příznaky ALS. Nejnovější výzkumy také prokázaly hojné bílkovinné agregáty SOD1 v* post* *mortem* mozcích pacientů s ALS. Přestože rozsáhlé biochemické experimenty potvrdily jasnou souvislost mezi nesprávným fungováním SOD1 a ALS, dosud nebyla objevena žádná léčiva pro ALS založená na modulací SOD1. V tomto projektu, který zavádí metody CADD, budeme zkoumat struktury dostupných 3D modelů SOD1 pomocí bioinformatických nástrojů, abychom zjistili rozsah mutací, dále budeme hlouběji analyzovat strukturu SOD1, abychom našli potenciální vazebná místa v enzymu. Nakonec bude proveden virtuální screening.
Doba řešení:
23. 5. 2017 - 18. 2. 2018
Discovery of first small-molecule orexin receptor type 2 (OX2R) agonists as orphan drugs to combat narcolepsy by molecular dynamics and virtual high-throughput screening
Financováno z:
IT4Innovations
Řešitelé:
Eugenie Nepovimová, Rafael Doležal, Jan Korábečný, Tomáš Kučera, Kamil Kuča
Anotace projektu:
Narcolepsy is a chronic neurologic disease characterized by excessive daytime sleepiness. Etiology of this rare disease with prevalence about 0.05% is still not fully elucidated. The year 1998 meant a milestone in narcolepsy research with the discovery of the neuropeptide – orexin, the absence of which is now believed to be responsible for most of the symptoms of narcolepsy. Currently, patients with narcolepsy are treated symptomatically. An alternative to the symptomatic treatment of narcolepsy with cataplexy would be a direct orexigenic system-targeted therapy. Experiments on orexin/ataxin-3 narcolepsy mouse model have shown that intracerebroventricular (ICV) injections of orexin A can induce activation of orexin receptors and thus compensate for orexin cell loss and reverse most of the narcolepsy symptoms, including cataplexy. As ICV injections are not feasible in humans, for this reason, IV application methods have also been investigated. However, the size of both orexin neuropeptides has suggested that they would be unlikely to penetrate the blood brain barrier (BBB), this assumption was confirmed. Therefore, development of small-molecule orexin receptors agonists that are able to pass across the BBB represents a hopeful way. Searching for orexin receptor type 2 (OX2R) agonists will be performed by molecular dynamics (MD) study and subsequent virtual high-throughput screening (vHTS) employing GPU accelerated, MPI enhanced and pleasingly parallel computing approaches. MD study is supposed to elucidate critical conditions for inducing agonistic conformational response of OX2R, whilst vHTS will serve to discover potential OX2R agonists with suitable chemical structure from virtual ligand databases.
Doba řešení:
2016
Rational drug design strategy for novel selective cathepsin B inhibitors to combat cancer and Alzheimer’s disease
Financováno z:
IT4Innovations
Řešitelé:
Rafael Doležal, Ondrej Soukup, Jana Janočková, Eva Novotná, Markéta Pasdiorová, David Maliňák, Šárka Salajková
Anotace projektu:
In healthy organisms, cathepsin lysosomal proteases play a vital role in degradation and turnover of proteins and polypeptides. Among a dozen of substrate specific cathepsins occurring in human cells, cathepsin B has been shown to be embroiled in an array of tangled pathologies and oncogenic processes involving brain, lung, prostate, breast, and colorectal cancer. Besides the oncogenic role, cathepsin B has been suspected to increase the production of Amyloid-beta peptides responsible for dissemination of neural plaque in Alzheimer’s disease brains. Thus, targeting over-expressed cathepsin B is currently deemed as a salient approach to combat cancer and Alzheimer’s disease. However, selective reducing the proteolytic activity of cathepsin B requires a specifically acting inhibitor which is able to penetrate into the cells, to recognize the right enzyme on the molecular level and deactivate it, while avoiding inhibitory inference towards the other enzyme variants as much as possible. In order to accomplish finding of such molecule in a rational manner worthy of that name, computer aided drug design approaches seems to be of invaluable assistance. In the current project, custom virtual ligand databases will be screened by high throughput flexible molecular docking utilizing multi-threading and massage passing interface for parallelization to reveal potential cathepsin B inhibitors. The top scoring candidates will be finally evaluated for in silico binding affinities towards cathepsin A, S and L to identify and
eliminate non selective inhibitors. The last phase of the project will focus on in silico scaffold derivation of the candidate structures to optimize their binding properties.
Doba řešení:
30. 3. 2016 - 31. 12. 2016
Hledání nových inhibitorů ATR jako potenciálních protinádorových léčiv pomocí homologního modelování a virtuálního screeningu
Financováno z:
IT4Innovations
Řešitelé:
Jan Korábečný, Rafael Doležal, Martin Andrš, Kamil Musílek, Lukáš Hroch, Šárka Salajková
Anotace projektu:
Rakovina patří mezi nejzávažnější choroby moderní doby acelosvětově sebou přináší obrovskou zdravotnickou, sociální i ekonomickou zátěž pro společnost. Výzkum nových léčiv, metod léčby i prevence patří proto mezi přední zájmy současné medicíny. Díky tomuto výzkumu,v letech 2004-2010 až 68 % pacientů přežilo minimálně pět let po diagnóze rakoviny. Nicméně, rakovina je stále příčinou smrti každého sedmého člověka na světě [1]. Léčba tohoto onemocnění je velmi náročná, drahá a bohužel, stále v mnoha případech neúčinná. Velký zájem je věnován novým způsobům léčby, zejména cílené terapii, která umožňuje specifického ovlivňování nádorových buněk. Cílená léčiva se rozdělují na dva typy: monoklonální protilátky a nízkomolekulární látky – inhibitory protein kinas [1]. Výzkum věnující se inhibitorům protein kinas je doménou posledních desetiletí a většina těchto léčiv bylo uvedeno do terapie v uplynulých třech letech. Velký zájem je nyní věnován protein kinase s názvem ataxiatelangiectasia and Rad3-related (ATR)[2]. Ačkoli je ATR kinasa velmi perspektivní pro vývoj nových léčiv, dodnes známe pouze velmi malé množství selektivních inhibitorů. Dva z nich v roce 2014 vstoupily do první fáze klinického testování (AZD6738 a VE-822) [3,4]. Vývoj nových a selektivních inhibitorů ATR kinasy je při použití standartních syntetických postupů velmi obtížné. K tomuto účelu musí být syntetizovány a hodnoceny velké série látek, z nichž by vyšlo pár perspektivních struktur pro další výzkum. Virtuální screening (VS) může přinést velkou výhodu ve vývoji léčiv, protože dovede projít velké množství sloučenin ve velmi krátké době a z nich vybere ty s potenciální aktivitou k dané kinase nebo enzymu.
Doba řešení:
1. 6. 2015 - 29. 1. 2016
Počítačový design nových inhibitorů glykogen syntasy kinasy 3 beta pro léčbu Alzheimerovy nemoci s využitím strukturně založeného virtuálního screeningu a QM/MM výpočtů
Financováno z:
IT4Innovations
Řešitelé:
Rafael Doležal, Kamil Kuča, Jan Korábečný, Dávid Maliňák, Ondřej Benek, Markéta Pasdiorová
Anotace projektu:
Řada neurodegenerativních nemocí je spojena s patologickým ukládáním specifických proteinů v mozkové tkáni. V případě Alzheimerovy nemoci (AN) lze považovat za známku kritické úrovně biologických procesů v neuronech okamžik, kdy se v extracelulárním prostoru mozkové tkáně objevuje amyloid beta (Aβ) a hyperfosforylované tau proteiny (Tau). V současné době se největší pozornost ve vývoji léčiv proti AN obrací k zabránění Aβ a Tau v šíření iniciačních jader prionového charakteru v mozkové tkáni během počáteční fáze vývoje AN. Přesvědčivé experimentální důkazy podporují hypotézu, že hyperforylované Tau jsou schopné šířit napříč celým mozkem neurofibrilární léze. Z množství enzymů, které jsou zapojené v procesu hyperfosforylace Tau, jsme si za biologický cíl v tomto projektu zvolili glykogen syntasu kinasu (GSK-3β). Pomocí strukturně založeného virtuálního screeningu se pokusíme nalézt nové inhibitory GSK-3β jakožto potenciální léčiva AN. V rámci tohoto projektu provedeme obecnou počítačovou analýzu možných vazebných míst GSK-3β, jejímž cílem bude odhalit nejvhodnější lokalizaci a další geometrické parametry pro analýzu ligand-enzymové interakce metodou strukturně založeného virtuálního screeningu. Abychom zredukovali výchozí chemický prostor, jehož dimenze jsou extrémní, provedeme napřed ligandově založený virtuální screening, kterým tento prostor omezíme jen na chemické struktury nesoucí významnou podobnost se známými inhibitory GSK-3β. Nejnáročnější část projektu bude představovat strukturně založený virtuální screening, pomocí něhož budou předpovězeny optimální kandidátní struktury na dané úrovni aproximace. Přesnost získaných výsledků bude ve finálním kroku posouzena pokročilými hybridními QM/MM výpočty. Převážná většina zamýšlených výpočtů bude využívat paralelizované a distribuční algoritmy, které náležitě využijí vysoký výkon superpočítače Salomon.
Doba řešení:
1. 6. 2015 - 29. 1. 2016
Využití in-silico přístupu pro vývoj nových adjuvans pro vakcíny - ligandy receptoru TLR4
Grantová agentura:
Národní Superpočítačové centrum - IT4Innovations
Řešitelský tým:
Rafael Doležal, Jan Honegr, Kamil Kuča, Roman Prymula
Anotace projektu:
V rámci tohoto projektu bude proveden molekulární docking rozsáhlé databáze cca 10000 látek pomocí distribuovaného a paralelizovaného výpočetního přístupu, s cílem objevit nové látky které jsou schopny zlepšit imunitní odpověď na vakcínu stimulací receptoru TLR4.
Molekulární docking zahrnuje využití 3Dstruktury (viz. obrázek) cílového receptoru. Do aktivního místa receptoru jsou poté postupně dokovány všechny látky z databáze a je počítána jejich vzájemná interakce. Nejlepší kandidátní látky a jejich deriváty budou následně syntetizovány a následně testovány in-vitro a in-vivo.
Přidělená dotace 500 000 jádrohodin umožní provést výpočty, které by bez využití superpočítače zabraly mnoho let, v řádu několika týdnů.
Doba řešení:
1. 12. 2013 - 31. 7. 2014