GAČR
For English version click here
Multipotentní sloučeniny odvozené od Amiridinu jako potenciální léčiva Alzheimerovy choroby
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D., Mgr. Galina Makhaeva, Ph.D.
Anotace:
Amiridin je v Rusku používané léčivo pro léčbu Alzheimerovy choroby a řady dalších neurologických poruch. Je inhibitorem AChE a BChE, pozitivně ovlivňuje metabolismus mastných kyselin a fosfolipidů a normalizuje fyzikálně-chemické vlastnosti biomembrán. Vyhledávání v odborných databázích prokázalo absenci přípravy derivátů amiridinu. Hlavním cílem projektu je tedy vytvořit originální multifunkční molekuly na bázi amiridinu s optimálním profilem vůči esterázám, s neuroprotektivními a nemoc-modifikujícími vlastnostmi (antioxidační, anti-glutamátová mitoprotektivní a mikrotubulo-stabilizační a kovy-chelatující účinnost, schopnost blokovat agregaci beta-amyloidu indukovanou AChE), s dobrou dostupností do mozku, s nízkou akutní toxicitou a hepatotoxicitou. Využijeme komplementárních přístupů v organické syntéze a in vitro testech českého a ruského týmu, excelenci v in silico přístupech ruského týmu a in vivo zkušenosti českého týmu k dosažení cílů projektu a získaní nových multifunkčních potenciálních léčiv.
Doba řešení:
1.1. 2020 - 31. 12. 2022
Nové neuroprotektivní látky na bázi antagonismu NMDA receptorů a cholinergní stimulace
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
doc. PharmDr. Ondřej Soukup, Ph.D., Mgr. Martin Horák Ph.D., RNDr. Karel Valeš Ph.D.
Anotace:
V tomto projektu navážeme na pilotní projekt č. 16-08554S, zaměřený na duálně působící deriváty takrinu, preklinicky orientovaným projektem zaměřeným na 7-MEOTA a jeho deriváty, ve kterém bychom chtěli prozkoumat mechanismus interakce těchto sloučenin s otevřeným kanálem NMDA receptoru. K popisu takové interakce použijeme in vitro data nativních a specificky mutovaných NMDA receptorů, přístupy počítačové chemie, a kvantitativní hodnocení vztahu mezi strukturou a aktivitou (QSAR). Toto studium nám zároveň poskytne nástroj pro navržení ještě účinnějších látek s neuroprotektivním účinkem. Z toho důvodu budou kandidáti s nejslibnějším preklinickým potenciálem vykazující vhodné inhibiční vlastnosti vůči NMDA receptoru při současném zachování anti-acetylcholinesterasové aktivity podrobeni důkladnému preklinickému in vivo hodnocení za účelem a ověřením reálné neuroprotektivní a prokognitivní účinnosti vycházející z duálního charakteru těchto sloučenin.
Doba řešení:
1.1. 2020 - 31. 12. 2022
Nové přístupy k překonání terapeutické rezistence u glioblastoma multiforme se zaměřením na buněčnou senescenci a model mozkového organoidu
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
MUDr. Zdeněk Hodný, CSc., Mgr. Dáša Bohačiaková, Ph.D., Mgr. Marie Vajrychová, Ph.D.
Anotace:
Astrocytom IV. stupně (glioblastoma multiforme, GBM) je nejzávažnější formou rakoviny lidského mozku. Za posledních 30 let se medián přežití (15 měsíců) nezměnil. Základní příčinou tohoto bezútěšného stavu je vysoká rezistence buněk GBM vůči současným terapeutickým postupům. Je proto nutno vyvinout zcela nové přístupy studia biologie GBM, které by umožnily nalézt nové terapeutické cíle. K těmto přístupům se řadí vývoj modelů, které lépe odrážejí vztahy mezi lidskou mozkovou tkání a nádorem, využití těchto modelů při studiu mechanismů terapeutické rezistence a monitorování nových léčiv účinných proti GBM. Cílem projektu je vytvořit model lidského mozkového organoidu s transplantovaným GBM (GBM/CO) ke studiu mechanismů radio/chemorezistence GBM. Pomocí transkriptomických a proteomických analýz chceme objasnit úlohu buněčné senescence vyvolané terapií v modulaci signálních drah přežití buněk GBM. Dále chceme mapováním chemických knihoven identifikovat nové sloučeniny se senolytickým účinkem specifickým pro glioblastom a ověřit jejich účinnost na modelu GBM/CO.
Doba řešení:
1.1. 2020 - 31. 12. 2022
Specifické serotonin-dopaminové modulátory a jejich potenciál v modelu indukované psychózy
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
doc. PharmDr. Ondřej Soukup, Ph.D., PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D.
Anotace projektu:
Současná farmakoterapie schizofrenie je založena na cíleném ovlivnění převážně serotoninergního a dopaminergního systému pomocí antipsychotik druhé generace. Kromě antagonismu resp. parciálního agonismu (aripiprazol) na dopaminové D2 receptory se jako terapeuticky výhodné jeví ovlivnění 5-HT3 receptorů. Současná antipsychotika nevykazují výrazný efekt na 5-HT3R (s výjimkou klozapinu), jehož antagonizace dle výzkumných zjištění zlepšuje senzorickou odolnost, kognitivní postižení a negativní příznaky schizofrenie. Na podkladě augmentačního efektu setronů jsme proto navrhli a optimalizovali takový model (strukturu) antipsychotika pro animální testování, který by v sobě zahrnoval jak parciální agonismus na D2R, tak antagonismus na 5-HT3R. Model budeme testovat mj. pomocí animálních modelů psychózy za účelem ověření naší hypotézy a případného návazného klinického využití. Kromě antipsychotického účinku, který by měl být na úrovni animálních modelů ideálně srovnatelný s efektem klozapinu, očekáváme u našeho modelu oproti tomuto farmaku výrazně nižší incidenci nežádoucích účinků.
Doba řešení:
1.1.2019–31.12.2021
Vliv experimentálního gastrointestinálního poškození na farmakokinetiku léčiv Alzheimerovy choroby
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
prof. MUDr. Jan Bureš, CSc. , doc. PharmDr. Jana Karasová, Ph.D.
Anotace projektu:
Dosud nejsou k dispozici žádná data o narušeném farmakokinetickém profilu léčiv Alzheimerovy choroby v situaci, kdy pacienti trpí gastrointestinální dysfunkcí (z důvodu ischémie, lékového poškození nebo střevního zánětu). Taková porucha může být limitující pro účinnou farmakoterapii Alzheimerovy choroby. Cílem tohoto projektu je určit význam kapslové enteroskopie ke stanovení absorpčního okna léčiv Alzheimerovy choroby a nové látky K1065 (hybridní molekuly takrinu a troloxu) u experimentálních prasat (ve zdraví a u gastrointestinálního poškození dextran-sodium sulfátem nebo indomethacinem). Druhým cílem je určit efekt v současné době používaných léčiv Alzheimerovy choroby a nové látky K1065 na gastrickou
myoelektrickou aktivitu (jako funkční bazi případných nežádoucích gastrointestinálních vedlejších účinků těchto látek. Dalším cílem je in vivo hodnocení farmakokinetiky a protizánětlivého účinku nově syntetizované látky K1065 v gastrointestinálním ústrojí. Cílem projektu je stanovit absorpční okna pro farmakokinetiku a biologickou dostupnost léčiv Alzheimerovy choroby a nové látky K1065 (hybridní molekuly takrinu a troloxu) u experimentálních prasat a stanovit jejich účinek na gastrickou myoelektrickou aktivitu.
Doba řešení:
1.1.2018–31.12.2020
Reaktivátory butyrylcholinesterasy pro přípravu pseudo-katalytických scavengerů využitelných při intoxikacích organofosforovými sloučeninami
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
doc. PharmDr. Kamil Musílek, Ph.D., prof. Ing. Kamil Kuča, Ph.D., doc. PharmDr. Daniel Jun, Ph.D.
Anotace projektu:
Organofosforové sloučeniny jsou produkované jako bojové chemické látky nebo využívané jako insekticidy a způsobují život ohrožující intoxikace. Pro prevenci takových intoxikací byl definován koncept pseudo-katalytického bioscavengeru, který by byl schopen vázat organofosforovou sloučeninu, detoxikovat ji a zároveň se reaktivovat jako bioscavenger. Pro účely ioscavengeru je nyní dostupná pravá lidská butyrylcholinesterasa, kterou je možné přečistit pomocí afinitní chromatografie na specifickém sorbentu. V rámci tohoto konceptu však chybí malé molekuly (reaktivátory butyrylcholinesterasy), které by byly schopny reaktivovat její funkci bioscavengeru po detoxikaci organofosforových sloučenin. Proto je tento projekt zaměřen na ověření konceptu pseudo-katalytického bioscavengeru s využitím lidské butyrylcholinesterasy a jejích reaktivátorů, které budou pro tento účel vyvinuty.
Doba řešení:
1.1.2018–31.12.2020
