IGA/AZV

Nové inhibitory FLT3 tyrozinkinázy v léčbě leukémie

Grantová agentura:
Agentura pro zdravotnický výzkum ČR (AZV)

Řešitelé:
doc. PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D. (FNHK), doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. (FaF UK)

Anotace projektu:
Akutní myeloidní leukémie (AML) představuje agresivní maligní onemocnění s jednou z nejhorších prognóz. Kromě konvenční terapie, terapeutické možnosti zahrnují i cílená léčiva využívající cytogenetickou charakteristiku pacientských AML buněk. Konstitutivní aktivace FLT3 kinázy („FMS-like“ tyrosin kinázy) jako důsledek mutace (nejčastěji interní tandemové duplikace) genu FLT3 je pozorována u zhruba jedné třetiny nově diagnostikovaných pacientů s AML. Několik FLT3 inhibitorů bylo vyvinuto a testováno pro použití v klinických podmínkách, jako např. midostaurin (schválen v roce 2017) nebo gilteritinib (schválen 2018). Obě léčiva vykázala pozitivní klinický benefit u AML pacientů, nicméně primární a sekundární rezistence limituje jejich použití. Představuje tak motivaci pro farmaceutické chemiky, kteří si kladou za cíl vývoj nových nízkomolekulárních inhibitorů FLT3 orientovaných na jiná FLT3 vazebná místa, jež jsou méně náchylná na bodové mutace vedoucí k rezistenci ve srovnání s klinicky schválenými léčivy. Navíc nové FLT3 inhibitory mohou ideálně vykazovat též výhodnou afinitu k jiným kinázám (tzv. „off-target“ cílům), jejichž inhibice by umožnila prevenci vzniku či přímo překonání rezistence způsobené FLT3 inhibicí. V rámci tohoto projektu představíme a dále vyvineme nové klinické kandidáty inhibitorů FLT3 kinázy odvozené

od struktury K1872. Hypotézu tohoto projektu stavíme na pilotních datech získaných pro K1872, konkrétně z in silico experimentů a buněčných studií prokazujících preferenční antiproliferativní a proapoptotickou aktivitu u AML buněk s FLT3 mutací. Očekává se, že projekt bude mít klinický dopad ve formě vývoje nových klinicky relevantních kandidátů s primárním inhibičním účinkem na FLT3 kinázu, a s předpokládaným zlepšeným farmakodynamickým profilem ve srovnání se schválenými nebo aktuálně hodnocenými klinickými kandidáty. Projekt tak rozšíří současné portfolio
dostupných inhibitorů FLT3.

Doba řešení:
1. 5. 2023–31. 12. 2026

Hit-to-lead vývoj malých molekul pro zlepšení radiační ochrany v terapii a
diagnostice

Grantová agentura:
Agentura pro zdravotnický výzkum ČR (AZV)

Řešitelé:
doc. PharmDr. Aleš Tichý, Ph.D. (FVZ UO), PharmDr. Jan Marek, Ph.D. (FNHK), prof. MUDr. Martina Řezáčová, Ph.D. (1.LF UK)

Anotace projektu:
V posledním desetiletí významně vzrostla radiační zátěž populace související s radiodiagnostikou a radioterapií. Doposud prošla úspěšně klinickými zkouškami jediná radioprotektivní látka - amifostin, která má však řadu vedlejších účinků. Náš tým nedávno připravil a testoval sérii látek, které vykazují značný radioprotektivní potenciál. Výsledky pilotní studie nejúčinnější látky na pokusných zvířatech ukázaly, že podání před celotělovým ozářením signifikantně zvýšilo jejich přežití. Navrhovaný projekt je zaměřen na hit-to-lead vývoj nových látek odvozených od této mateřské struktury s výraznými radioprotektivními účinky a jejich aplikaci na ozářené buněčné a posléze i zvířecí modely (in vitro a in vivo). Dále budou látky hodnoceny i z hlediska ochrany před ionizujícím zářením přímo na lidské krvi (ex vivo). Na základě porovnání efektivity radioprotekce vůči stávajícím radioprotektivům budou vybrány nové látky pro další preklinické testování. Vzhledem tomu, že mateřská struktura interaguje s proteiny rodiny Bcl-2, které jsou vynikajícím terapeutickým cílem zapojeným do mnoha patofyziologických procesů, lze předpokládat i řadu dalších potenciálních aplikací. Radioprotektivní látky vyvinuté tímto projektem mohou být použity nejen jako nový nástroj radiační ochrany v medicíně, ale také pro případ radiačních nehod nebo terorismu a ve všech oblastech, kde lze očekávat ozáření (vesmírný výzkum, průmysl, armáda, atd.).

Doba řešení:
1. 5. 2023–31. 12. 2026

Vývoj širokospektrých dezinfekčních látek se zesílenou virucidní aktivitou

Grantová agentura:
Agentura pro zdravotnický výzkum ČR (AZV)

Řešitelé:
PharmDr. Jan Marek, Ph.D. (FVZ UO), doc. PharmDr. Ondřej Soukup, Ph.D. (FNHK)

Anotace projektu:
Nedávná pandemie koronaviru (SARS-CoV-2) není jediným rychle se šířícím virovým onemocněním. V poslední době se v evropské populaci ve zvýšené míře objevují nemoci, které jsme považovali za vymýcené (spalničky, černý kašel), anebo nemoci, které známe spíše z tropických oblastí (např. opičí neštovice). Takovéto epidemiologické jevy jsou často spojeny se změnami klimatu nebo větší migrací obyvatelstva (uprchlické krize, válka na Ukrajině apod.). V populaci se tak stále udržuje mnoho snadno se šířících chorob nejen virového původu, které způsobují závažné zdravotní komplikace u dětí i dospělých. Vhodná preventivní opatření (zaměřená především na správnou hygienu) však dokáží udržet frekvenci těchto projevů v rozumné míře (tzn. mimo epidemickou či pandemickou četnost). Kvartérní amoniové soli jsou bezpečné a dlouhodobě používané látky v dezinfekčních a antiseptických přípravcích, kde však často není deklarován virucidní účinek. V předchozích projektech byla objevena slibná skupina sloučenin, která při předběžném testování prokázala silný virucidní účinek při zachování účinků baktericidního a levurocidního. Projekt je tak zaměřen na zmapování virucidního efektu kvartérních amoniových solí, návrhu a vývoji látek se širokým spektrem účinnosti na všechny skupiny mikroorganismů (bakterie, houby, viry) s důrazem kladeným právě na zesílený virucidní účinek. Vybrané látky budou hodnoceny mj. na bezpečnost (cytotoxicita a kožní dráždivost) a dále standardními metodami dle norem uznávanými pro případnou registraci jako dezinfekce či antiseptika. Navíc bude sledován vznik případné rezistence. Tento projekt naplňuje priority výzvy: Vyhledávání aktivních molekul se silným dezinfekčním účinkem k zastavení šíření infekčních onemocnění nejen virového původu.

Doba řešení:
1. 5. 2023–31. 12. 2026

Patogeny indukovaná senescence jako spouštěcí faktor Alzheimerovy nemoci

Grantová agentura:
Agentura pro zdravotnický výzkum ČR (AZV)

Řešitelé:
Mgr. Dáša Bohačiaková, Ph.D. (MUNI), MUDr. Kateřina Sheardová (FNUSA), Mgr. Marie Vajrychová, Ph.D. (FNHK)

Anotace projektu:
Alzheimerova nemoc (AD) je progresivní neurodegenerativní porucha postihující starší populaci na celém světě. Vyskytují se u ní obvykle dva patologické rysy: 1) extracelulární beta-amyloidní plaky (Aß) a 2) intraneuronální Tau obsahující neurofibrilární spleti (P-Tau). Klinické studie, jejichž cílem bylo zabránit ukládání P-Tau nebo Aß, však neprokázaly účinnost v léčbě AD. To naznačuje, že agregace proteinů pravděpodobně není příčinou, ale spíše důsledkem neznámých mechanismů, které nakonec vedou k patologii AD. Zajímavé je, že některá data ukazují možnou funkci Aß peptidů jako tzv. antimikrobiálních peptidů, které jsou součástí přirozené imunity. Tyto antimikrobiální peptidy mají normálně ochrannou funkci, jejich akumulace však může vést k indukci senescence a senescenčně aktivovaného sekrečního fenotypu (SASP), k chronickému zánětu a degenerativním patologiím. Takový systémový SASP by mohl být potenciálně detekován ze vzorků CSF nebo plazmy pacientů a mohl by tedy být relevantním biomarkerem časných událostí, které nakonec vedou k rozvoji AD. Tento projekt si proto klade za cíl odhalit nové biomarkery AD studiem molekulárních mechanismů vedoucích k nástupu fenotypu Alzheimerovy choroby. Předpokládáme, že infekce mozku patogeny (např. viry) je jedním z počátečních spouštěcích faktorů vedoucích k akumulaci Aß oligomerů. Poté následuje indukce buněčného stárnutí v neuronech a / nebo gliích, které následně, prostřednictvím produkce SASP, vede k zánětu, ztrátě neuronů a demenci. Věříme, že kombinací vzorků od klinicky a biomarkerově dobře definovaných pacientů, vysoce citlivých analytických metod, jedinečného modelu mozkových organoidů založeného na kmenových buňkách a silné odborné znalosti v oblasti neurodiferenciace, stárnutí a SASP, budeme schopni identifikovat nové faktory, které přispívají ke vzniku AD. Tyto data pak bude možné použít pro cílenou detekci nových biomarkerů AD přímo z mozkomíšního moku a/nebo krevní plasmy.

Doba řešení:
1. 5. 2021–31. 12. 2024

Kvantifikace intra-amniálního zánětu u předčasného odtoku plodové vody na pozadí globální proteomické odpovědi

Juniorský projekt

Grantová agentura:
Agentura pro zdravotnický výzkum ČR (AZV)

Řešitelé:
Mgr. Marie Vajrychová, Ph.D.

Anotace projektu:
Předčasný odtok plodové vody je spojen s rizikem intra-amniálního zánětu (IAI) i po 34. týdnu těhotenství (pozdní PPROM). V současné době je diagnostika IAI založena především na stanovení koncentrace interleukinu-6 (IL-6) v plodové vodě. Stále však nebyla zjištěna hladina IL-6, při které dochází k celkové změně proteomu plodové vody v reakci na IAI. Proto jsme použili proteomický přístup založený na izobarickém značení, abychom objektivně stanovili odezvu proteinů v plodové vodě na probíhající IAI v pozdním PPROM. Věříme, že korelace IL-6 s hladinou jiných proteinů v plodové vodě lépe definuje mezní hodnotu pro jednoznačné potvrzení IAI na základě hladiny IL-6 spojené s globální změnou hladiny proteinů v plodové vodě a bude možné tak lépe odhalit ženy s největším rizikem nadměrné zánětlivé reakce u pozdního PPROM.

Doba řešení:
1. 5. 2021–31. 12. 2024

Vývoj nových kandidátních léčiv pro terapii tuberkulózy

Grantová agentura:
Agentura pro zdravotnický výzkum ČR (AZV)

Řešitelé:
doc. PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D., doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D.

Anotace projektu:
Tuberkulóza (TB) je závažné infekční onemocnění. Celosvětově je jednou z deseti nejčastějších příčin úmrtí. Screening naší knihovny malých molekul odhalil kandidátní molekulu K1297 s vynikající anti-TB aktivitou, která účinkuje již v nízkých mikromolárních koncentracích. Tento projekt si klade za cíl vyvinout nové klinické kandidáty odvozené od struktury K1297 s vysokou účinností jak v buněčném, tak i zvířecím modelu TB. Jednoduchá chemická struktura K1297 je předpokladem pro vybrané modifikace této molekuly s cílem optimalizovat její biologické vlastnosti a navýšit anti-TB účinnost. Důraz při stanovení biologické účinnosti nových derivátů bude kladen zejména na klinicky izolované kmeny mykobakterií včetně multilékově-rezistentních kmenů. Dále bude objasněn jejich mechanismus účinku, bude sledována selektivita účinku, cytotoxicita a genotoxicita, fyzikálně-chemické parametry, a především in vivo profil vybraných kandidátních molekul zahrnující stanovení akutní toxicity, farmakokinetiky a farmakodynamiky na myším modelu TB.

Doba řešení:
1.5.2021–31.12.2024

Smart biokompatabilní nanonástroje pro selektivní doručení drug-siRNA koktejlů pro kombinovanou terapii rakoviny prsu

Grantová agentura:
Agentura pro zdravotnický výzkum ČR (AZV)

Řešitelé:
Prof. Ing. Kamil Kuča, Ph.D., prof. RNDr. Vojtěch Adam, Ph.D.

Anotace projektu:
I přes pokroky v pochopení nádorové biologie lze v onkologické praxi pozorovat pouze pomalé zlepšování protinádorové léčby. Mezi hlavní důvody patří nedostatek selektivního transportu protinádorových léčiv do nádorové tkáně. Tyto limitace a pokusy aplikovat Ehrlichův koncept "magické kulky" vedly v šedesátých letech k vývoji liposomálních či polymerních nanoléčiv. Od dalšího vývoje nanotechnologií lze očekávat zvýšení efektivity dopravy léčiv, a to díky lepší rozpustnosti léčiv, ochraně před jejich degradací a také snížení nežádoucích účinků. Nanomateriály mohou být funkcionalizovány biomolekulami, což umožňuje cílení specifických buněk nebo dokonce organel. I přes to, u chemoresistentních onemocnění lze stále pozorovat pouze malou míru zvýšení efektivity, což je dáno především neefektivitou transportovaného terapeutika. Z toho důvodu budou v projektu vyvíjeny pokročilé inteligentní bionanotechnologie, založené na biokompatibilním proteinu feritinu s heterogenním enkapsulátem složeným z krátké interferující RNA (pro zvýšení citlivosti buňky) a cytostatika (jako toxické složky).

Doba řešení:
1.5.2020–31.12.2023

Duálně účinné potenciátory kognice pro paliativní léčbu Alzheimerovy choroby

Grantová agentura:
Agentura pro zdravotnický výzkum ČR (AZV)

Řešitelé:
doc. PharmDr. Ondřej Soukup, Ph.D., Mgr. Martin Horák Ph.D., RNDr. Karel Valeš Ph.D.

Anotace projektu:
Alzheimerova choroba (AD) a další neurodegenerativní onemocnění vedoucí k demenci představují závažný zdravotní, sociální a ekonomický problém projevující se jako kognitivní porucha a demence. Současná léčba poklesu kognitivních funkcí je založena na podávání inhibitorů acetylcholinesterázy (AChEI) a / nebo memantinu, antagonisty N-methyl-D-aspartátového receptoru (NMDAR). Tedy, současná potenciace cholinergního přenosu a současné blokování Ca2 + excitotoxicity se jeví jako slibná strategie přinejmenším k oddálení progrese onemocnění, zpomalení neurodegenerace a ke zlepšení kognivních funkcí. Motivováni předchozími výsledky budeme zkoumat vliv memantinu na expresi NDMAR u lidských vzorků a následně potenciální přínosy duálně působících sloučenin jakožto kognitivních stimulantů a protektivních látek proti neurogeneraci. V rámci projektu budeme aplikovat in vitro a in vivo proces vývoje léčiv včetně validace farmakodynamického účinku pomocí GMO zvířat, tak abychom vyvinuli duálně účinné klinické kandidáty.

Doba řešení:
1.5.2020–31.12.2023

Správa FN HK