Diagnostika monoklonálních gamapatií
- GUIDELINESMUDr. Maisnar Vlad., OKH FN Hradec Králové
monoklonální gamapathie
= monoklonální proliferace B-buněčného lymfo-cytárního klonu, většinou provázená tvorbou homogenního patologického imunoglobulinu (paraproteinu), který můžeme detekovat v séru nebo v moči
-
x incidence mnohočetného myelomu = 2 - 4 nemocní/100 000 osob
® v naprosté většině případů průkazu MG jde o tzv. benigní paraproteinémie
Etiopatogenetická klasifikace monoklonálních gamapathií /Radl/
Kategorie |
Chorobné jednotky |
1. B-buněčné neoplázie |
- mnohočetný myelom - plazmacelulární leukémie - solitární plazmocytom /kostní event. mimokostní forma/ - Waldenströmova makroglobulinémie - maligní lymfomy - nemoci těžkých řetězců |
2. B-buněčné benigní proliferace |
- benigní monoklonální gamapathie |
3a. Primární poruchy imunity 3b. Sekundární poruchy imunity - obě skupiny na podkladě T < B “imbalance” imunitního systému |
- Wiskott-Aldrichův syndrom - Nezelofův syndrom - v rámci stárnutí - imunosupresivní léčba - neoplazie lymfatického systému - karcinomy a sarkomy - poruchy imunity po virových onem. - onemocnění jater - rekonstrukce imunitního systému po transplantacích kostní dřeně |
4. Monoklonální protilátková odpo- věď na antigenní podnět |
- na hapteny a bakter. polysacharidy - některá autoimunitní onemocnění - nemoci z chladových protilátek - lichen myxedematosus a další |
-
maligní monoklonální gamapathie spadající do 1. kategorie jsou 100x méně časté nežli tzv. benigní monoklonální gamapathie a 300x méně časté než monoklonální gamapathie na podkladě věkově podmíněné imunodeficienceZ klinického hlediska je nejvhodnější dělení dle Kyle do 2 základních skupin -
a/ na monoklonální gamapathie nejasného významu (MGUS) a
b/ na maligní monoklonální gamapathie.
ad a/
- pojem MGUS ®
po provedení dostupných vyšetření zůstává podstata gama-pathie nadále nejasnáPři retrospektivním hodnocení souboru nemocných s MGUS popsal Kyle vznik maligního B-lymfocytárního onemocnění u 17% sledovaných po 10 letech a u 33% sledovaných po 20 letech od prvního průkazu paraproteinu.
ad b/
Klinická klasifikace maligních monoklonálních gamapathií
/Kyle/
1. Typický mnohočetný myelom |
- IgG, IgA, IgD, IgE, lehké řetězce kappa nebo lambda |
2. Variantní formy myelomu |
- doutnající myelom - plasmocelulární leukémie - nesecernující myelom - solitární kostní plasmocytom - extramedulární plasmocytom - osteosklerotický myelom /POEMS/ |
3. Zhoubné lymfoproliferativní stavy |
- Waldenströmova makroglobulinémie - maligní lymfomy - chronická lymfatická leukémie |
4. Nemoci těžkých řetězcůl |
- gama, alfa, mí nebo delta |
5. Amyloidóza |
- primární - při myelomu /sekundární/ |
6. MGUS |
- benigní monoklonální gamapathie /IgG, IgA, IgD, IgM, volné řetězce/ - v rámci neoplazií z buněk běžně nevy- tvářejících monoklon. Imunoglobulin |
Nyní
k některým dg. jednotkám blíže:ad 1
/ Myelomy provázené IgG paraproteinémií reprezentují přibližně 65%, IgA potom 20%, s produkcí pouze lehkých řetězců okolo 15% všech případů. Ostatní formy jsou vzácné - IgD 0,5-1%, IgM a IgE byly posány jen desítky + asi v 1% případů můžeme detekovat několik paraproteinů najednou.ad 2
/ tzv. nesecernující myelom se vyskytuje asi u 1% nemocných, u nichž jsou splněna další dg. kritéria myelomu, ale dostupnými metodami nejsme schopni detekovat paraprotein v séru ani v močiDiagnostická kritéria mnohoče
tného myelomu /SWOG/
A. Velká kritéria |
B. Malá kritéria |
1. plazmocytom dle histologie tkáně 2. > 30% plazmocytů v kostní dřeni3. kvantita paraproteinu IgG > 35 g/l IgA > 20 g/l BJ bílkovina v moči ³ 1g/24hod./není-li současně amyloidóza/ |
a. 10-30% plazmocytů v KD b. MIG nižší nežli v kritériu A3 c. přítomnost osteolytických lezí d. snížená kvantita normálních Ig IgM pod 0,5 g/l, IgA pod 1,0 g/l a IgG pod 6,0 g/l |
Diagnóza MM
= pokud je přítomno jedno velké a jedno malé kritérium,nebo tři malá kritéria zahrnující kritéria a + b
x
Diagnostická kritéria MGUS a “smoldering” MM
/Kyle/
MGUS |
“smoldering” MM |
|
1. kvantita paraproteinu IgG IgA BJ-urie |
< 30 g/l < 20 g/l < l g/24hod |
> 30 g/l > 20 g/l > 1 g/24hod |
2. plazmocyty v KD |
< 5 % (< 10 % ?) |
> 10 % - < 30 % |
3. kostní leze |
nepřítomny |
nepřítomny |
4. další příznaky:anémie hyperkalcémie snížení normálních Ig “labelling” index |
negat. negat. ± < 1 % |
negat. negat. + < 1 % |
5. progrese projevů |
nepřítomna |
velmi pomalá |
Doporučený vyšetřovací postup u monoklonálních gamapatií
a/
KO + dif. + retikulo, FW, viskozita sérab/ koagulační vyš. v rozsahu: krvácivost, APTT, Quick, retrakce koagula /při ¯ retrakci koagula a normální hodnotě trombocytů ® provedení funkčního vyšetření trombocytů/
c/
biochemické vyš. séra - urea, kreat, kysmoč, Na, K, Cl, Ca, P, bili, ALT, AST, ALP celk. a její kostní frakce, LDH, CRP, TP , glykemie + ELFO bílkovin séra a hladina beta2-mikroglobulinud/
imunoELFO séra a moči, kvantitativní stanovení jednotlivých tříd Ige/
vyšetření glomerul. filtrace /při známkách CHRI zvážit biopsii ledvin!/f/
vyšetření kostní dřeně = jako úvodní vyšetření je vhodnější provedení trepanobiopsie vzhledem k možnosti získání většího množství informací /i struktura kosti, typ infiltrace, možnost imunohistochemického vyš./®
kompletní vyš. včetně karyotypu a imunofenotypizace® pro další sledování stačí sternální punkce
g/
průkaz kostního postižení - v prvním přístupu provedení běžného rtg vyšetření osového skeletu, žeber, lebky a dlouhých kostí končetin®
při průkazu pouhé tzv. “akcelerované” osteoporózy je vhodné provedení kostní denzitometrie, která umožní posouzení v časeh/
v případě závažné anémie stanovení hladiny erytropoietinu v séru
Doporučení pro další sledování MGUS /
Kyle/:- s
tanovení kvantity paraproteinu a ostatních tříd Ig opakovat při hodnotě M-proteinu < 20g/l po 6 měsících, při nálezu stejné hodnoty paraproteinu dále v ročních intervalech- při hodnotě MIG vyšší než 20g/l by měla být kontrola kvantity paraproteinu prováděna v 3 měsíčních intervalech, při neměnné hodnotě dále po 6 měsících
- při vzestupu MIG o 5g/l by měly být přešetřeny základní charakteristiky nemoci, včetně kontrolního vyšetření kostní dřeně a rtg skeletu
- zejména v případě nálezu paraproteinu v moči by měl být nemocný dále sledován velmi pozorně
!Nálezy, které nepatří do obrazu “benigních” monoklonálních gamapathií:
rostoucí hladina paraproteinu |
množství paraproteinu vyšší než 30 g/l |
přítomnost lehkých řetězců v séru nebo moči |
snížení hladin normálních imunoglobulinů |
počet plazmatických buněk ve dřeni > 30% |
extramedulární infiltráty plazmat. buněk |
přítomnost osteolytických ložisek |
hyperkalcémie |
postižení sleziny nebo jater |
anémie |
extrémní zvýšení sedimentace Ery |
Doporučení
pro další sledování nemocných s maligní MG- vyšetření lze rozdělit na
a/ základní, b/ speciální a c/ dalšía/ základní vyš. = KO+dif, kompletní biochemie, LDH, CRP
+ v případě původně hyperviskozního sy i viskozita séra
b/ speciální vyš. = sternální punkce
kvantita paraproteinu a beta2-mikroglobulinu v séru
c/ další vyš. =
vyšetření markerů kostního metabolismukontrolní kostní denzitometrie
UZ srdce, spirometrie a ošetření infekčních fokusů
1/ v průběhu chemoterapie
:a/ základní vyš. -
1x měsíčně vždy před každou další kúrou chemoterapie,1 měsíc po ukončení základního schematu chemoterapie nebo po provedení 1. transplantace, před a 1 měsíc po provedení 2. transplantace PKB
b/ speciální vyš.
- před 4. kúrou chemoterapie, 1 měsíc po ukončení základního schematu chemoterapie, po provedení 1. a 2. transplantace PKBc/ další vyš.
- vyšetření markerů kostního metabolismu 1 měsíc po ukončení základního schematu chemoterapie, po prove-dení 1. a 2. transplantace PKB- spirom
etrie a ošetření infekčních fokusů při zařazení do transplantačního programu
2/ v rámci dispenzarizace, ve fázi plató event. v navozené remisi onemocnění
a/
základní vyš. - vždy 1x za 3 měsíce do zahájení chemoterapie event. dříve při podezření na progresi (relaps) onemocněníb/ speciální vyš.
- 1x za 6 měsíců event. dříve při podezření na progresi (relaps) onemocněníc/ další vyš.
- vyšetření markerů kostního metabolismu 1x za 6 měsíců- u nemocných s osteoporózou kostní denzitometrie po 1 roce
- U
Z srdce před zahájením léčby anthracykliny, před 1. a 2. transplantací PKB
Význam dif. dg. ve vztahu k indikaci zahájení terapie u maligních MG
® zatím není zcela nezbytné rozhodnout mezi stadiem MM Ia a MGUS
Stadium |
Kritéria |
I. |
všechny následující pod mínky musí být splněny:1. hladina hemoglobin vyšší než 100 g/l 2. normální hladina kalcia 3. žádné kostní postižení nebo solitární plazmocytom 4. kvantita paraproteinu a. IgG nižší než 50 g/l b. IgA nižší než 30 g/l c. exkrece M-Ig močí do 4 g / 24 hod |
A. B. |
relativně normální funkce ledvin (kreatinin < 170 m mol/l)abnormální funkce ledvin (kreatinin > 170 m mol/l) |
- bylo prokázáno, že časné zahájení chemoterapie u nemocných v klinickém
stádiu IA nevede k prodloužení ani zlepšení kvality jejich života !- chemoterapie
je tedy indikována vzhledem k četným nežádoucím účinkům a neschopnosti zničit celou nádorovou populaci až při známkách další progrese onemocnění- x
dnes je aktuální otázka časného zahájení léčby bisfosfonáty