TROMBÓZA A HEMOSTÁZA

2001



J. Malý a M. Pecka

Hradec Králové
2001







Hlavní menu

OBSAH

INFEKCE A HEMOSTÁZA, Hudeček J. (Martin)

ANTICOAGULANT AND ANTI-INFLAMMATORY PROPERTIES OF AT III REPLACEMENT THERAPY IN CRITICALLY ILL PATIENTS, Armando D´Angelo (Italy).

THE EFFICACY AND SAFETY OF A HIGHLY PURIFIED PROTEIN C CONCENTRATE, IN THE MANAGEMENT OF PATIENTS WITH PROTEIN C DEFICIENCY, Moritz B. (USA).

ATEROSKLERÓZA, (AUTO) IMUNITA A HEMOSTÁZA, Nosáľ M., Sakalová A., Kubisz P. (Martin)

HAEMOSTASIS AND MALIGNANCY, Kubisz P., Ivanková J., Staško J., Snopek I. (Martin)

STABILITA ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBY WARFARINEM V AMBULANTNÍ PRAXI, Kessler P. (Pelhřimov).

CLINICAL EXPERIENCE WITH RFVIIA (NOVOSEVEN) IN PATIENTS WITH INHIBITORS AGAINST FVIII/FIX, Ulla Hedner (Sweden).

TROMBOLYTICKÁ LÉČBA PLICNÍ EMBOLIE, Malý J., Dulíček P., Widimský J., Pecka M., Malý R. (HK)



Část 2

PŘÍNOS SPIRÁLNÍ CTA V DIAGNOSTICE AKUTNÍ PLICNÍ EMBOLIE - KLINICKÉ ZKUŠENOSTI, Zbořilová I., Eliáš P., Ungermann L., Baštecký J., Mědílek K. (HK)

SOUČASNÉ POSTOJE K LÉČBĚ ŽILNÍ TROMBÓZY V TĚHOTENSTVÍ, Penka (Brno)

D - DIMERY - LABORATORNÍ STANOVENÍ A KLINICKÉ POUŽITÍ, Pecka M., Malý J., Slezáková E., Dulíček P. (HK)

GENERAL HAEMOSTASIS, Ulla Hedner (Sweden)

VON WILLEBRANDOVA CHOROBA - DĚLENÍ A KLINIKA, Matýšková M., smejkal P. (Brno)

PERIOPERATIVE SUBSTITUTION THERAPY WITH PLASMA DERIVED FACTOR VIII CONCENTRATE IN PATIENTS WITH VON WILLEBRAND DISEASE, Wolf H.-H., Dorligschaw O., Eberspächer B. (Germany)

ZÍSKANÝ VON WILLEBRANDŮV SYNDROM, Dulíček P., Malý J. (HK)

ZAJIŠTĚNÍ OPERACE U PACIENTA S HEMOFILIÍ A INHIBITOREM F VIII, Martínková I., Hajšmanová Z., Houba R. (Plzeň)

LA A TAMPONÁDA SRDCA PRI VRODENOM KRVÁCAVOM OCHORENÍ (NOONANOV SY), Hulíková M., Schwartzová D., Lukačín Š., Lovašová D., Pisarčíková M., Uher M. (Košice)

CYCLOSPORIN A V LIEČBE REFRAKTÉRNEJ CHRONICKEJ ITP, Hulíková M. (Košice)

LÉČBA ŽIVOT OHROŽUJÍCÍHO KRVÁCENÍ U KOJENCE S HEMANGIOMATOSOU A S PROJEVY SYNDROMU KASABACH-MERRIT POMOCÍ rFVIIa, Blatný J., Štěrba J., Magnová O. (Brno)

DEFICIT FAKTORA XII A TROMBOEMBOLIZMUS, Ivanková J., Dobrotová M., Kubisz P. (Martin)

VÝSKYT ANTIKARDIOLIPINOVÝCH PROTILÁTEK U PACIENTŮ S TROMBOCYTOPENIÍ A/NEBO TROMBOEMBOLICKOU CHOROBOU, Gumulec J., Kneiflová M., Radina M., *Penka M., Kučerová M., Donociková B., Ryšková J. (Nový Jičín, *Brno)

ENDOTELOVÁ DYSFUNKCIA A ERYTROPOETÍN - NOVŠIE POHĽADY, Staško J., Galajda P., Dobrotová M. , Ivanková J., Hudeček J., Peterková M., Mokáň M., Kubisz P. (Martin)

ANTITROMBOTICKÉ ÚČINKY HYPOLIPIDEMÍK, Nosáľ M. (Bratislava)

PENTASACHARIDY - NOVÁ GENERACE AT LÉKŮ, Novotný J., Zvarová M. (Brno)

NOVINKY V PROBLEMATICE HEPARINEM INDUKOVANÉ TROMBOCYTOPENIE, Novotný J., Zvarová M. (Brno)

QUO VADIS HAEMAPHERESIS ?, Borgerg H. (Köln)

PLAZMAFERÉZA A SPECIFIČTĚJŠÍ LÉČEBNÉ MODIFIKACE, IMUNOADSORPCE, Bláha M., Malý J., Bláha V., Jebavý L., Skořepová M., Žák P. (HK)



Část 3

THE THERAPY OF MYASTHENIA GRAVIS BY IMMUNOADSORPTION, Bláha M., *Pták J., Skořepová M., Malý J., Hromada J., Matulová H. (HK, *Ostrava)

LÉČEBNÁ ERYTROCYTAFERÉZA, Kessler P., Hrnčířová M. (Pelhřimov)

POUŽITÍ NÍZKOMOLEKULÁRNÍCH HEPARINŮ V TĚHOTENSTVÍ, Penka M., Buliková A., Vrastyaková J., Matýšková M., Černá A. (Brno)

ZMĚNY HEMOSTÁZY PŘI UŽÍVÁNÍ HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE, Dulíček P., Malý J., Kalousek I. (HK)

TROMBÓZA A HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE, Buliková A., Matýšková M., Meluzínová H., Šlechtová M., Zavřelová J. (Brno)

SOUČASNÉ NÁZORY NA VZTAH HORMONÁLNÍ SUBSTITUČNÍ TERAPIE A VENÓZNÍHO TROMBOEMBOLIZMU, Kalousek I., Dulíček P. (HK)

ANTIKOAGULAČNÍ TERAPIE WARFARINEM V ŠESTINEDĚLÍ - NAŠE ZKUŠENOSTI, Malý R., Dulíček P., Zimmerová I. (HK)

"HELLP" SYNDROM - KLINICKÉ ZKUŠENOSTI, Kalousek I., Podholová M. (HK)

PRESENTATION OF THE NEW HEMATOLOGY-ANALYZER XE-2100 FROM SYSMEX, Müller Ch.

SPOLEHLIVOST STANOVENÍ A INTERPRETACE NĚKTERÝCH LABORATORNÍCH HODNOT ZÍSKANÝCH NA ANALYZÁTORU SYSMEX XE 2100, Pecka M., Ženatová M., Dytrychová V., Malý J. (HK)

TROMBÓZA DOLNÍ DUTÉ ŽÍLY: KOMPLIKACE KANYLACE CENTRÁLNÍHO ŘEČIŠTĚ U EXTRÉMNĚ NEZRALÉHO NOVOROZENCE, Bašek P., Pokorná P., Slavík Z., Kokštein Z., Dulíček P. (HK)

KRVÁCIVÝ STAV PO POŽITÍ RODENTICID, Belada D., Dulíček P., Voglová J., Malý J. (HK)

THE INFLUENCE OF LDL-APHERESIS ON POLYUNSATURATED FATTY ACIDS IN LIPOPROTEINS AND LIPID PEROXIDATION, Bláha M., Solichová D., Bláha V., Havel E., Vyroubal P., Malý J., Zadák Z. (HK)

VROZENÉ TROMBOFILNÍ STAVY U DĚTÍ S NEFROTICKÝM SYNDROMEM, Černá Z., Zůnová J., Šašek L. (Plzeň)

ANTIFOSFOLIPIDOVÝ PROTILÁTKOVÝ SYNDRÓM V MATERIÁLI NCHT MARTIN, Fedorová J., Haľáková E., Kubisz P. (Martin)

HEREDITÁRNÍ DYSFIBRINOGENEMIE S Aa13GLY®GLU MUTATACÍ, Gaja A., Terasawa F., *Okumura N. (Brno, *Japan)

SLOVENSKÉ ZDRUŽENIE PRE HEMOSTÁZU A TROMBÓZU - ROK ČINNOSTI, Gliganičová T. (Košice)

KLINICKÁ MANIFESTACE HEMOFILIE A LEIDENSKÁ MUTACE FV, Hajšmanová Z., Martínková I., Vobrubová I. (Plzeň)

RACIONÁLNÍ VYUŽITÍ STANOVENÍ D-DIMERU V DIAGNOSTICE ŽILNÍHO TROMBOEMBOLISMU, Hirmerová J., Hejduková M., Mádr T., Martínková I., Šigutová P.,Hajšmanová Z. (Plzeň)

KVANTITATIVNÍ STANOVENÍ D-DIMERŮ A JEJICH VÝZNAM PRO KLINICKOU PRAXI, Hejduková M., Hirmerová J., Martínková I., Vykoupilová M., Drozdová P., Ševčíková J. (Plzeň)

SCREENINGOVÉ TESTY PRO DIAGNÓZU LUPUS ANTIKOAGULANT, Kotoučková D., Buliková A., Zavřelová J., Matýšková M. (Brno)



Část 4

14 MĚSÍCŮ PROVOZU SEPARÁTORU AMICUS BAXTER, Králová S. (Ostrava)

VÝSKYT MUTACE 5,10-METYLENTETRAHYDROFOLÁTREDUKTÁZY (MTHFR C677T) U MLADÝCH PACIENTŮ S TROMBOEMBOLICKOU NEMOCÍ, Malý R., Dulíček P., Vodičková L., Pešavová L. (HK)

VLIV ANTIOXIDANTŮ NA PŮSOBENÍ DESTIČKOVÝCH AKTIVÁTORŮ, Mášová L., Suttnar J., Scheiner T., Šolerová V., Dyr J.E. (Praha)

JE PROCŇ GLOBAL OVLIVNĚN KREVNÍ SKUPINOU ABO SYSTÉMU?, Matýšková M., Zavřelová J., Buliková A., Meluzínová H. (Brno)

STANOVENÍ KONCENTRACE D-DIMERŮ V PLASMĚ SROVNÁNÍ TŘÍ METODIK, Novotný J., Zvarová M., Konvičková L., Veselková J., Nováková A., Brulíková M. (Brno)

MONITOROVÁNÍ LÉČBY HEPARINEM, Otýpková D., Kotoučková D., Zavřelová J., Matýšková M. (Brno)

SLEDOVANIE DYNAMIKY VYBRANÝCH UKAZOVATELOV PROKOAGULACIE/ FIBRINOLÝZY U PACIENTOV S NESTABILNOU ANGÍNOU PECTORIS, Pavlíková J., Hulíková, Studenhan M., Jesenský T. (Košice) .

PROPYLGALÁT - NOVÁ SUBSTANCE K MONITOROVÁNÍ ANTIAGREGAČNÍ LÉČBY, Pecka M., Ženatová M., Gregor J., Malý J. (HK)

PRVNÍ ZKUŠENOSTI S VYUŽITÍM KATIONICKÉHO PROPYLGALLÁTU JAKO INDUKTORU AGREGACE TROMBOCYTŮ V HODNOCENÍ ÚČINNOSTI ANTIAGREGAČNÍ TERAPIE, Petrželová A., Stejskal D., Prošková J., Oral I., Dostálová S., Lačňák B., Šebečková I., Horalík D. (Šternberk)

ÚLOHA VYŠETŘENÍ KINETIKY TROMBOCYTŮ PŘI INDIKACI SPLENEKTOMIE U NEMOCNÝCH S IDIOPATICKOU TROMBOCYTOPENICKOU PURPUROU (ITP), Poznarová A., Maisnar V., Dulíček P., Vižďa J., Voglová J., Malý J. (HK)

VYUŽITÍ CYTOREDUKČNÍ ERYTROCYTAFERÉZY V LÉČBĚ POLYGLOBULIE., Pták J. (Ostrava)

RIZIKO CITRÁTOVÉ INTOXIKACE PŘI LÉČEBNÝCH A FERÉZÁCH, Pták J. (Ostrava)

VAZBA TROMBINU NA FIBRINOGEN MODIFIKOVANÝ MALONDIALDEHYDEM, Ryšava J., Dyr J.E., Suttnar J. (Praha)

PŘÍSPĚVEK NÍZKOMOLEKULÁRNÍCH ANTIOXIDANTŮ K CELKOVÉ ANTIOXIDAČNÍ KAPACITĚ KREVNÍ PLAZMY, Scheiner T., Mášová L., Suttnar J., Šorelová V., Dyr J.E. (Praha)

KOMPLEXNÍ STANOVENÍ TROMBOFILNÍCH MUTACÍ PCR TECHNIKOU, Slavík L., Krčová V., Divoká M. (Olomouc)

STANOVENÍ D-DIMERŮ METODAMI LIA TEST D-DIMER A VIDAS D-DIMER, Slezák E., Pecka M., Malý J. (HK)

MĚŘENÍ NÍZKÉHO POČTU TROMBOCYTŮ, ERYTROCYTŮ A LEUKOCYTŮ NA HEMATOLOGICKÝCH ANALYZÁTORECH ADVIA 120 FIRMY BAYER A CELL DYN 3200 FIRMY ABBOTT. VYUŽITÍ ANALYZÁTORŮ KE SLEDOVÁNÍ KVALITY PLASMY V TRANSFÚZNÍ SLUŽBĚ, Stavarská P., Lasota Z., Nytrová D., Zemanová M., Bednářová M., Malcherová P. (Karviná)

FEMOROPOPLITEÁLNÍ TROMBÓZA U ADOLESCENTNÍ DÍVKY S APS A DEFEKTEM F.XII JAKO PRVNÍ PŘÍZNAK KOLAGENÓZY, Valníček S., Blatný J., Daňková L. (Brno)

VYŠETŘENÍ APC-REZISTENCE, Zavřelová J., Matýšková M., Méhešová M. (Brno)

TROMBOTICKÁ TROMBOCYTOPENICKÁ PURPURA (TTP) U PACIENTA S KARCINOMEM ŽALUDKU (POPIS PŘÍPADU), Žák P., Kmoníček M., Maisnar V., Bláha M., Cerman J., Malý J. (HK)

VRODENÝ DEFEKT FAKTORA VII - KLINICKÄ SYMPTOMATOLÓGIA (V NAŠOM MATERIÁLI), Žarnovičanová M., Bubanská E., Pelikánová S. (Banská Bystrica)

VYUŽITÍ NOVÉHO ANALYZÁTORU POUŽÍVANÉHO KE SLEDOVÁNÍ FUNKCE KREVNÍCH DESTIČEK (PFA-100TM) V KLINICKÉ PRAXI, Ženatová M., Kieslichová S., Pecka M., Malý J. (HK)






INFEKCE A HEMOSTÁZA

Hudeček J.

Národné centrum hemostázy a trombózy, Klinika hematológie a transfuziológie MFN a JLF UK, Martin SR

Poruchy hemostázy různého stupně jsou významnou složkou komplexního působení infekčního činitele v organizmu. Narušení hemostatické rovnováhy vyvolává 1/ prokoagulační aktivita infikovaných endotelií, 2/ systémová aktivace koagulace, 3/ konzumpce a porucha funkce antikoagulačních proteinů a 4/ inhibice fibrinolytického systému. Extrémním klinickým projevem těchto změn je diseminovaná intravaskulární koagulace. Mechanizmy podmiňující dysbalanci hemostázy zahrnují narušení cytokinové sítě, interakce mezi leukocyty a endotelem, působení proteáz neutrofilů i zvýšenou tvorbu FVIII a fibrinogenu jako reaktantů akutní fáze.



ANTICOAGULANT AND ANTI-INFLAMMATORY PROPERTIES OF AT III REPLACEMENT THERAPY IN CRITICALLY ILL PATIENTS.

Armando D'Angelo

Coagulation Service and Thrombosis Research Unit, IRB H San Raffaele, Via Olgettina 60, 20132 Milano, Italy

Severe sepsis is a major cause of mortality in Intensive Care Units. In Italy, mortality for septic shock has been reported to be greater than 80%. The pathogenesis of multi-organ failure in severe sepsis is not entirely understood, but most probably the interplay of inflammation and coagulation has a major role in the development of ischemia within the microcirculation. Endothelial dysfunction is likely to be involved as a result of the inflammatory stimulus, resulting in failure of the natural anticoagulant mechanisms which control the coagulation pathways. Recently, in addition to the specific mechanism involved in the modulation of thrombin formation and/or activity, the anti-inflammatory properties of tissue-factor pathway inhibitor (TFPI), antithrombin III (AT) and activated protein C (APC) have been recognized. In vivo, such properties may partially result from inhibition of fibrin formation, but intracellular signalling leading to down-regulation of inflammation has been also identified as a contributory mechanism. In a number of in vitro and ex-vivo models, AT binding to endothelial glucosaminoglycans was shown to elicit the synthesis and release of prostacyclin, a very potent inhibitor of platelet adhesion, from endothelial cells. AT supplementation in critically ill patients has been evaluated in many reports. A meta-analysis of 3 double-blind, placebo-controlled studies has shown that 30-day mortality is reduced by about 30% with AT supplementation. In one study, the effect on mortality was accompanied by changes in laboratory parameters strongly suggestive of the modulation of secondary hyper-fibrinolysis in critically ill patients. In addition, normalization of AT levels was also accompanied by a reduction in the levels of e-selectin and interleukin 8, two strong predictors of mortality in critically ill patients. Unfortunately, a large double-blind, placebo-controlled study failed to show a beneficial effect on 30-day mortality of high-dose AT supplementation in patients with severe sepsis. Because high-dose TFPI supplementation failed to prevent mortality in animal models of severe sepsis while the administration of a relatively moderate dose of APC in humans was recently reported to have a favorable effect on 30-day mortality, it cannot be ruled out that effective functioning of all the natural anticoagulant systems is required to control the endothelial damage leading to multi-organ failure.




THE EFFICACY AND SAFETY OF A HIGHLY PURIFIED PROTEIN C CONCENTRATE, IN THE MANAGEMENT OF PATIENTS WITH PROTEIN C DEFICIENCY.

B.Moritz, S. Rogy, S. Tonetta, H. Ehrlich, and the Protein C Study Group.
Baxter Hyland Immuno, Vienna, Austria and Glendale, California, USA.


Seventy-nine patients with severe congenital or acquired protein C deficiency were evaluated to assess efficacy and safety of CEPROTIN, a monoclonal antibody purified, double viral-inactivated Protein C Concentrate (Human).

In the present study, the safety and efficacy of CEPROTIN was evaluated for the treatment of acute symptoms and for prophylactic treatment in 21 subjects with severe congenital protein C deficiency. Investigators rated the 43 treatment courses (acute episodes, short & long-term prophylaxis) for overall effectiveness. Thirty-five courses were rated as excellent, 6 rated as good, one rated fair and one as unknown. There was marked improvement in the 16 treatments for 10 subjects with purpura fulminans and the 6 treatments for 4 subjects with coumarin-induced skin necrosis (CISN). Retinal / vitreous hemorrhage / thrombosis was not improved for 6 treatments, markedly improved for one, slightly improved for one and one treatment was not evaluated. Six subjects underwent short-term prophylaxis prior to / during surgery. Investigators rated 11 of 12 surgery - related treatments as excellent and one treatment as good. Long-term prophylactic treatment courses for prevention of thrombotic events were rated excellent in 5 of 5 subjects.

Purpura fulminans is not only a primary symptom of severe congenital Protein C deficiency, but may also occur in acquired Protein C deficiency, like bacterial sepsis, and especially meningococcemia. In this clinical study, six subjects with bacterial sepsis received treatment with CEPROTIN and the outcome was rated as excellent in all instances. These findings are in agreement with the literature (Gerson 1993, Rivard 1995, Escuriola Ettingshausen 1999 Kreuz 1999 and White 2000).

There were no adverse experiences considered by investigators as related to the product during the 7518 administrations. Severe congenital Protein C deficiency is a rare disease leading to life-threatening thrombotic complications. Affected children typically develop symptoms of purpura fulminans, cerebral thrombosis and / or retinal or vitreous hemorrhage / thrombosis during the first days or weeks of their life. Treatment options in the past have been limited and of suboptimal efficacy. CEPROTIN now represents an effective replacement therapy. Additionally, CEPROTIN was shown to be safe and effective in the reversal of purpura fulminans and coumarin-induced skin necrosis episodes in patients with severe congenital as well as acquired protein C deficiency.

CEPROTIN is a trademark of Baxter AG.


ATEROSKLERÓZA, (AUTO) IMUNITA A HEMOSTÁZA

Nosáľ M., Sakalová A., *Kubisz P.
KHaT - FN, Bratislava, *KHaT -MFN Martin, SR


Ateroskleróza je zápalové ochorenie s významnou autoimúnnou zložkou (3, 4, 5, 7). Pretože vysoké plazmatické koncentrácie cholesterolu, najmä jeho nízkodenzitnej formy (LDL) cholesterolu, je jedným z hlavných rizikových faktorov aterosklerózy, proces aterogenézy môže byť zohľadnený s veľkým nahromadením lipidov do steny artérie. Poruchy aterosklerózy sa vyskytujú hlavne na veľkých a veľkosťou stredných elastických a muskulárnych artériách a môže viesť k ischémii srdca, mozgu alebo končatín, vyplývajúcich do infarktu. Najvčasnejší typ poruchy, nazývaný "tukový prúžok", ktorý je obvyklý u kojencov a malých detí je čistá zápalová porucha, pozostávajúca len z makrofágov odvodených od monocytov a T-lymfocytov. U ľudí s hypercholesterolémiou, prísun do týchto buniek je predchádzaný z extracelulárnej zásoby amorfných a membránových lipidov. Množstvo patofyziologických pozorovaní u ľudí a zvierat viedlo k excelentnej formulácii hypotézy aterosklerózy "response to injury - odpoveď na poškodenie", a priniesla poznanie, že obnaženie endotelu je prvým stupňom v ateroskleróze, (7, 8, 9, 10). Možné príčiny endotelovej dysfunkcie vedúce k ateroskleróze zahŕňajú zvýšený a modifikovaný LDL; voľné radikály spôsobené fajčením cigariet, hypertenziou a diabetes mellitus; genetickými zmenami; zvýšenými hladinami plazmatického homocysteínu; infekčnými mikroorganizmami, tak ako herpesvírusy alebo Chlamydia pneumoniae a kombináciou týchto alebo iných faktorov. Endotelová dysfunkcia, ktorá vyplýva z jeho poškodenia vedie ku kompenzatórnym odpovediam, zmeneným normálnym vlastnotiam hemostázy endotelu (obr. 1).
Obr. 1
Rozdielne formy poškodenia zvyšujú adhezivitu endotelu so zreteľom na leukocyty alebo trombocyty, rovnako aj jeho permeabilitu. Poškodenie endotelu tiež spôsobuje, že endotel má prokoagulačné vlastnosti namiesto antikoagulačných (obr. 1) a vytvára vazoaktívne molekuly, cytokíny a rastové faktory. Ak zápalová odpoveď nie je dostatočne neutralizovaná alebo sa neodstránia škodlivé činitele, môže pokračovať do neurčita. Zápalová odpoveď stimuluje migráciu a proliferáciu hladkých svalových buniek, ktorá sa stáva zmiešaná s oblasťou zápalu, čím sa utvára prechodná porucha. Ak tieto nepretržité odpovede nepoľavujú, môžu zosilovať cievnu stenu, ktorá sa kompenzuje postupnou dilatáciou tak, že miesto lumenu zostáva nezmenené, fenomén sa označuje "remodelácia" (6, 7). Zápalové bunky - granulocyty sú zriedka prítomné počas niektorej z fáz atergogenézy (7), ako pri iných zápalových procesoch (1, 2). Zápalová odpoveď je sprostredkovaná makrofágmi odvodenými od monocytov a špecifickými subtypmi T lymfocytov v každom štádiu ochorenia. Aktivácia týchto buniek vedie k uvoľňovaniu hydrolytických enzýmov, cytokínov, chemokínov a rastových faktorov, ktoré môžu spôsobovať nasledujúce poškodenie a prípadne viesť k fokálnej nekróze. Tak, cykly nahromadenia mononukleárnych buniek, migrácia a proliferácia hladkých svalových buniek a vytváranie fibrózneho tkaniva vedie k nasledujúcemu zväčšeniu a preusporiadaniu v cievnej lézii tak, že sa stáva pokrytá fibróznou čiapkou, ktorá poťahuje tukové jadro a nekrotické tkanivo, nazývané pokročilou komplikovanou léziou. V konečnom dôsledku sa cieva nemôže predĺžiť, ale kompenzačne sa dilatuje. Lézia, ktorá vznikne na povrchu cievy môže potom vystúpiť do lúmenu cievy a zmeniť prietok krvi. Analýza ľudských endarterektomovaných vzoriek ukazuje prítomnosť aktivovaných T buniek a makrofágov, prozápalových cytokínov, imunoglobulínov a komplementových faktorov. Fenotypové analýzy z plaku odhaľujú T bunky, ktoré sú zväčša CD4+ bunky Th1 typu, ktoré aktivujú makrofágy a spôsobujú lokálny zápal. Štúdie na transgénnych myších modeloch, (Apo -E myši) objasnili, že prechod mononukleárnych leukocytov cez cievne leukocyto- adhezívne molekuly a chemokíny, diferenciácia monocytov na makrofágy, endocytóza cez scavengerové receptory sú všetko rozhodujúce pre aterosklerózu u hypercholesterolenických myší.
Obr. 2
Prechod imúnnej bunky a aktivácia aterosklerózy (4, obr 2). Jednoduché šípky určujú faktory, ktoré môžu byť identifikované ako dôležité. Dvojité šípky ukazujú migráciu alebo diferenciáciu buniek. E a P selektíny a tiež VLA-4 integrin sú dôležité pre transport mononukleárnych leukocytov na tvoriacu sa léziu. Komplementom aktivované faktory a MCP-signalizácia (monocyte chemotactic protein) cez CCR-2 receptor určuje chemotaktickú migráciu monocytov do steny artérie, kde M-CSF určuje ich diferenciáciu do makrofágov. T-bunky aktivované makrofágmi plaku priamo sekréciou INF-? a progresia lézie môžu byť redukované potlačením aktivácie T-bunky imunoglobulínmi alebo anti-CD4OL. Transformácia makrofágov do penovitých buniek závisí na scavengerových receptoroch SR-A a CD36 a rozvoj lézie sa zmenšuje v ich neprítomnosti.

Literatúra: 1. de Gaetano, G., Cerletti, Ch., Evangelista, V.: Recent advances in platelet-polymorphonuclear leukocyte interaction.Haemostasis. 1999;29(1):41-49. 2. Ferenčík, M., Štvrtinová, V., Bernadič, J., Jakubovský, J., Hulín,I.: Zápal. Horúčka. Bolesť. Slovart GTG§SAP Bratislava.1997.215. 3. Hansson, G. K., Stemme, S., Paulsson, G., Zhou, X., Bruzelius, M., Calgiuri, G., Nicoletti, A., Sirsjö, A., Wuttage, D., Yan, Z.: Autoimunity in atherosclerosis. Atherosclerosis XI.Proceedings of the XIth Iternational Symposium on Atherosclerosis, held in Paris, France, on 5-9 Oct.1997. Edd.: Jacotot,B., Mathé, D., Fruchart, J. C.1998.Elsewier.Singapore. 979-983. 4. Hansson, G. K.: Inflamation and immune response in atherosclerosis . Curr Atheroscl Rep.1999; I: 150-155. 5. Hansson,G.K.The immune systém in atherosclerosis. International course: Therapy and prevention of cardiovascular diseases: hypolipidemic drugs. Lugano (CH), Oct.12-14,2000. Lugano 2000 6. Murín, J.: Remodelácia srdca a ciev. SAP Bratislava.1997.105 7. Ross, R., Glomset, J. A.: Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: proliferation of smooth muscle is key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis. Science.1973; 180:1332-1339. 8. Ross, R., Glomset, J. A.: The pathogenesis of atherosclerosis. N Engl J Med. 1976; 295: 369-377, 420-425. 9. Ross, R.: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature. 1993; 362: 801-809. 10. Ross, R.: Atherosclerosis-an inflamatory disease. N Engl J Med. 1999;340(2):115-126.


HAEMOSTASIS AND MALIGNANCY

1Kubisz P., 1 Ivanková J., 1Staško J., 2Snopek I.
1Department of Haematology and Blood Transfusion, National Center of Haemostasis and Thrombosis, Martin, Slovak Republic


Armand Trousseau described the association between thrombosis and cancer in 1865. In 1932 Morrison noted altered coagulation in patients with malignancy. Thrombosis is a common complication of malignancy. The thrombotic presentations in malignancy may be venous or arterial. This is probably related to interactions between elements related to the underlying neoplastic disorder, adherence to the vessel wall by cancer cells, indirect injury of the endothelial tissue and cytokine released by the malignant clone. In addition alteration in the haemostatic balance have been documented in patients with malignancy with increased platelet reactivity, tissue factor generation and the production of a cysteine protease. These can stimulate the coagulation mechanism via the extrinsic pathway and probably by activating factor X. In conclusion, the interaction between components of the haemostatic system and cancer cells are multifaced, they play a role in the thrombotic tendency associated with malignancy and could favor tumor dissemination.




STABILITA ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBY WARFARINEM V AMBULANTNÍ PRAXI.

Kessler P.
Oddělení hematologie a transfuziologie Okresní nemocnice Pelhřimov


Úvod: Hlavními úkoly při léčbě kumarinovými antikoagulancii jsou co nejrychlejší dosažení stabilní účinnosti léčby, udržení INR v terapeutickém rozmezí a vyloučení významného předávkování antikoagulancia.

Cíle studie:
a) Zhodnocení rychlosti stabilizace léčby.
b) Vyhodnocení dlouhodobé stability léčby.
c) Rozbor příčin významného předávkování.

Soubor: Ze 413 pacientů, léčených kumarinovými antikoagulancii v hematologické ambulanci byly analyzovány výsledky dospělých pacientů léčených warfarinem po dobu nejméně 1 měsíce. Šlo o 358 pacientů (196 mužů, 162 žen ), z toho 18 bylo léčeno opakovaně. Průměrný věk při zahájení léčby byl 62,65 roku (rozmezí18 - 91 let). Nejkratší sledování bylo 29 dní, nejdelší 1285 dní. Celková doba sledování byla 422,25 pac./let, bylo provedeno 11 411 vyšetření INR. Nejčastějšími indikacemi byly fibrilace síní (148, z toho 19x při mitrální chlopenní vadě, 129x "nerevmatická" fibrilace síní), tromboembolická nemoc (hluboká žilní trombóza 108, plicní embolie 54) a umělá chlopenní náhrada (30). 11 pacientů mělo krátkodobou profylaktickou indikaci po náhradě kyčelního kloubu, 8 pacientů bylo léčeno po rekonstrukci tepenného řečiště. Cílové INR bylo u pacientů s umělou chlopní 2,5-3,5, u většiny ostatních pacientů 2,0-3,5.

Metodika: a) Začátek stabilní fáze byl definován jako 2 za sebou jdoucí hodnoty INR v terapeutickém rozmezí navzájem se lišící o méně než 0,5 nebo 3 za sebou jdoucí hodnoty INR v terapeutickém rozmezí. b) Jako ukazatel dlouhodobé stability léčby byl hodnocen podíl hodnot INR v terapeutickém rozmezí. c) Byly vyhledávány a sumarizovány příčiny předávkování s hodnotou INR >5,0.

Výsledky: a) 85 pacientů (22,6%) bylo stabilních již při převzetí do naší péče, 50% pacientů dosáhlo stabilizace během 18 dní, 90% pacientů během 83 dní, 28 pacientů (7,44%) stabilizace během sledování nedosáhlo. Nejdelší interval od začátku sledování do stabilizace INR byl 391 dní. b) V cílovém rozmezí INR se celkem nacházelo 64,98% vyšetřených hodnot, při hodnocení stabilní fáze bylo v cílovém rozmezí 71,88% hodnot. 80,31% pacientů mělo během sledování v terapeutickém rozmezí více než 50% hodnot, 41% pacientů mělo v rozmezí více než 70% hodnot. Při hodnocení léčby po stabilizaci mělo 92,52% pacientů v cílovém rozmezí více než 50% hodnot INR, 64,08% pacientů mělo v rozmezí více než 70% hodnot INR. c) Předávkování s hodnotou INR>5,0 bylo zjištěno ve 153 případech (1,34% vyšetřených INR) Z toho 40x došlo k předávkování během zahájení léčby nebo bezprostředně po návratu z hospitalizace. V 17 případech došlo k předávkování po předchozím zvýšení dávky antikoagulancia, z dalších příčin byly zjištěny: průjem 14x, náhlé snížení příjmu potravy 12x, lékové interakce 11x, horečnaté onemocnění 9x, alkoholový exces 8x, 3x chybné dávkování warfarinu, 6x jiné známé příčiny. Ve 34 případech se nepodařilo příčinu zjistit. Z léků byly jako příčina předávkování zjištěny tyto: Biseptol 3x, Metronidazol 2x, Cordarone 2x, Lipanthyl 2x, Doxybene 1x, Sotalex 1x.

Závěr: a) V trvání doby od převzetí pacienta do začátku stabilního období byly zjištěny významné interindividuální rozdíly, což je dáno jednak doznívajícími interakcemi s léky podávanými za hospitalizace, jednak rozdílností doby nutné k pochopení významu stability antikoagulační léčby a osvojení dietních návyků u jednotlivých pacientů. b) Při soustředění péče o pacienty, léčené warfarinem na specializované pracoviště je možno dosáhnout u většiny pacientů dobré stability antikoagulační léčby. c) Významné předávkování je při dobře vedené léčbě vzácné, jeho příčinu lze ve většině případů zjistit a jeho výskyt by pravděpodobně bylo možno ještě snížit omezením současné medikace léky se známými lékovými interakcemi a edukací pacientů.




CLINICAL EXPERIENCE WITH RFVIIA (NOVOSEVEN) IN PATIENTS WITH INHIBITORS AGAINST FVIII/FIX.

Ulla Hedner MD PhD.
Research & Development, NovoNordisk A/S, Maaloev, Denmark and University of Lund, Sweden


Introduction. The treatment of hemophilia patients, who have developed inhibitors against FVIII or FIX is still a major challenge and so is the treatment of non-hemophilia patients having developed inhibitors against FVIII, so-called acquired hemophilia. These patients do not benefit from the therapy with FVIII or FIX concentrates unless their inhibitor level is not too high.They would always require high doses of FVIII/FIX concentrate and sometimes the treatment has to be combined with removal of the inhibitors by extracorporal adsorption. Such procedures are complicated and can often not be performed due to a variety of technicalities. Furthermore, the success of these procedures in patients with acquired hemophilia is doubtful. Therefore patients with inhibitors against FVIII/FIX most often have been treated with so-called FVIII by-passing agents containing all the vitamin K-dependent coagulation factors and a number of other proteins. The hemostatic efficacy of these concentrates has been reported to be between 50 and 60% and they are not recommended for major surgery (Sjamsoedin et al 1981, Lusher et al 1983). Furthermore, thromboembolic events have been reported to occur in association with the use of the prothrombin complex concentrate (PCC) and activated prothrombin complex concentrate (APCC) (Lusher et al 1991).

For a variety of reasons FVIIa was chosen as an attractive candidate for an improved treatment of hemophilia patients with inhibitors. The first hemophilia patients with inhibitors were successfully treated with purified plasma-derived FVIIa in the early 1980s (Hedner and Kisiel 1983). In order to provide a larger population with FVIIa, NovoNordisk approved a project to develop recombinant FVIIa for the treatment of hemophilia patients with inhibitors in 1985. The first patient was successfully treated with recombinant FVIIa (rFVIIa) in association with major surgery in 1988 (Hedner et al 1988).

rFVIIa in the treatment of hemophilia. rFVIIa has been used to treat more than 6, 000 patients and more than 170,000 standard doses have been given. Most of these patients have been patients with antibodies against FVIII or FIX. The first patient to receive rFVIIa in 1988 was a 31-year old man with severe hemophilia A and a FVIII inhibitor who successfully underwent an open synovectomy under cover of rFVIIa and tranexamic acid (Hedner et al 1988). Since then, rFVIIa has been investigated extensively in clinical studies. At first it was used on a "named patient" basis in patients with "life- and limb-threatening bleedings where available therapy had failed" (Glazer et al 1995). It has been used successfully in several series of hemophilia patients subjected to surgery (Ingerslev et al 1995, 1997, Shapiro et al 1998) as well as in a home-treatment setting (Key et al 1998). An efficacy rate of around 90% was found in the home-treatment studies. The dosing recommended in hemophilia is 90-100 ug/kg as the initial bolus dose and given every 2nd hr for the first 24 hrs in severe bleedings and in major surgery. Thereafter the dose interval can be extended and adjusted to the clinical response. A high initial dose is recommended in order to achieve the full thrombin burst initially to ensure the formation of a solid, stabile fibrin plug resistant against premature fibrinolysis.

rFVIIa in the treatment of acquired hemophilia. Auto-immune FVIII deficiency has been reported to occur with an incidence in excess of 1 per million of population per year (Green et al 1981). The classical picture is the development of severe muscle hematomas in elderly individuals with no history of bleeding disorders. Among these patients around 50% had nanother disease for example some sort of autoimmune disease (rheumatoid arthritis, SLE etc ), or cancer (lymphoma). In some patients it develops in association with a drug reaction (penicillin). Furthermore, it may occur post-partum. However, in around 50% no associated disease has been diagnosed.
Within the named-patient protocol 38 patients with acquired hemophilia were treated with rFVIIa in association with hemarthroses, muscle hematomas, urinary or gastro-intestinal bleedings as well as a few in association with surgical interventions (Hay et al 1997). A good response was obtained in all patients who got rFVIIa as first-line treatment.
Later, several case stories have been published describing the use of rFVIIa in patients with acquired hemophilia (Papadaki et al 1998, Shafi et al 1997, Majumdar et al 1993, Karwal et al 2000, Fontana et al 2000, Makris et al 2001). All except the last one were described as being successful.

References.
1. Sjamsoedin LJ, Heijnen L, Mauser-Bunschoten EP, van Geijlswijk JL, van Houweelingen H, van Asten P, Sixma JJ. The effecdt of activated prothrombin-complex concentrate (FEIBA) on joint and muscle lbleeding in patients with hemophilia A and antibodies to factor VIII. N Engl J Med 1981; 305: 717-721.
2. Lusher JM, Blatt PM, Penner JA, Aledort LM, Levine PH, White GC, Warrier AI, Whitehurst DA. Autoplex versus Proplex: A controlled, double-blind study of effectiveness in acute hemarthroses in hemophiliacs with inhibitrors to factor VIII. Blood 1983; 62: 1135-1138.
3. Lusher JM. Thrombogenicity associated with factor IX complex concentrates. Semin Hematol 1991; 28: 3-5.
4. Hedner U, Kisiel W. Use of human factor VIIa in the treatment of two hemophilia A patients with high-titer inhibitors. J Clin Invest 1983; 71: 1836-1841.
5. Hedner U, Schulman S, Alberts KA, Blombäck M, Johnsson H, Glazer S, Pingel K. Successful use of rFVIIa in a patient with severe hemophilia A subjected to synovectomy. Lancet II: 1193; 1988.
6. Glazer S, Hedner U, Falch JR. Clinical uptdate on the use of recombinant factor VIIa. In: Aledort SM, Hoyer LW, Lusher JM, Reisner HM, White II GC, eds. Inhbitors to Coagulation Factors. New York; Plenum Press, 1995: 163-174.
7. Ingerslev J, Friedman D, Gastineau D, Gilchrest G, Johansson H, Lucas G, McPherson J, Preston E, Scheibel E, Shuman M. Major surgery in haemophilic patients with inhibitors using recombinant factor VIIa. Haemostasis. 1966; 26(Suppl 1): 118-123.
8. Shapiro AD, Gilchrist GS, Hoots WK, Cooper HA, Gastineau DA. Prospective, randomised trial of two doses of rFVIIa (NovoSeven) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery. Thromb Haemost 1998; 70: 773-778.
9. Key NS, Aledort LM, Beardsley D, Cooper HA, Davignon G, Ewenstein BM, Gilchrist GS, Gill JC, Glader B, Hoots WK, Kisker CT, Lusher JM, Rodenfield CG, Shapiro AD, Smith H, Taft E. Home treatment of mild to moderate bleeding episodes using recombinant Fctor VIIa 8NovoSeven) in haemophiliacs with inhibitors. Thromb Haemost 1998; 80: 912-918.
10. Green d, Lechner KA. A survey of 215 non-haemophiliac patients with inhibitors to factor VIII. Thromb Haemost 1981; 45: 200-2003.
11. Hay CRM, Negriér C, Ludlam CA. The Treatment of Bleeding in Acquired Haemophilia with Recombinant Factor VIIa: A multicentre study. Thromb Haemost 1997.
12. Papadaki HA, Xylouri I, Valatas W, Petinarakis J, Kontopulou I, Eliopoulos GD. Severe acquired hemophilia A successfully treated with activated recombinant human factor VII. Ann Hematol 1998; 77: 123-125.
13. Shafi T, Jeha T, Black L, Al Douri M. Severe acquired haemophilia A treated with recombinant factor VIIa. Brit J Haemot 1997; 98: 910-912.
14. Karwal MW,j Schlueter AJ, Zenk DW, Davis RT. Treatment of acquired factor VIII deficiency with RITUXIMAB. Blood Abstr 2000.
15. Fontana M, Colombi S, Pergolini P, Brustia A, Schinco P, Bellomo G, Gaidano G, Bartoli E. Continuous infusion of recombinatnt activated factor VII provides successful treatment ofr severe hematuria due to nephrolithiasis in a patient with acquired hemophilia. Blood 2000; Abstr.
16. Makris M, Hampton KK, Preston EE. Failure of Recombinant FVIIa as Treatment for Abdominal Bleeding in Acquired Hemophilia. Am J Hemat 2001; 66: 67-71.




TROMBOLYTICKÁ LÉČBA PLICNÍ EMBOLIE

Malý J.1, Dulíček P1.,Widimský J2., Pecka M1., Malý R3
OKH FN Hradec Králové1,
IKEM Praha2 , II. Interní klinika FN Hradec Králové3


Trombolytická léčba je jedinou farmakologickou metodou aktivní léčby trombóz. Trombolytická léčba plicní embolie (PE).byla poprvé popsána před 35 lety. Dodnes však chybí ve vztahu k této léčbě jednoznačná odpověď na některé zásadní otázky:
1. Kteří pacienti jsou k léčbě indikováni?
2. Které trombolytikum a v jaké dávce je nejvhodnější?
Existuje sice řada údajů, pocházejících z pilotních i randomizovaných studií, týkajících se průchodnosti plicního řečiště a hemodynamických ukazatelů, nicméně, chybí dostatek údajů o ovlivnění mortality či morbidity jednotlivými léčebnými postupy.
Údaje o incidenci PE se pohybují v širokém rozmezí 20,8-65,8/100000 osob, což vyplývá z rozdílných zdrojů dat, použitých v jednotlivých studiích. Incidence stoupá s věkem. Úmrtnost pacientů s PE je 2-2,5x nižší, jde-li o primární onemocnění, než u pacientů, kde PE představuje komplikaci jiné závažné choroby. Ve studii, zkoumající průběh PE u více než 400 000 pacientů starších 65 let, byla u pacientů s primární diagnózou PE zjištěna 30-denní úmrtnost 10,3% ve skupině 65-69-letých a 20,1% ve skupině nad 85 let. V případě PE jako sekundární diagnózy byla úmrtnost ve skupině 65-69-letých 25,7% a u pacientů nad 85 let 40,5%. K nejméně 1/3 úmrtí dojde v den prvních příznaků, často je diagnóza stanovena až při pitvě. Kromě věku a přítomnosti jiných onemocnění je významným faktorem, determinujícím pravděpodobnost krátkodobého i dlouhodobého přežití, stupeň plicní hypertenze, resp. plicní rezistence. Zatímco u pacientů s počátečním středním tlakem v plicnici (STKP) pod 30 torr je prognóza zpravidla dobrá, při vyšších hodnotách se zhoršuje a lepším prognostickým ukazatelem než absolutní hodnota STKP je celková plicní rezistence. Při úspěšné léčbě STKP zpočátku exponenciálně klesá, až po určité době (zpravidla do 5-6 týdnů) dosáhne stabilní fáze. Stejný průběh má i echokardiograficky zjistitelná dysfunkce pravé komory srdeční. Plicní hypertenze, persistující ve stabilní fázi, je častá zejména u pacientů s vstupní hodnotou STKP nad 50 torr a představuje negativní prognostický faktor dlouhodobého přežití.
Z výše uvedených údajů vyplývá snaha o co nejrychlejší a nejúplnější zprůchodnění plicního řečiště. Optimální cestou k tomuto cíli se jeví trombolytická léčba, která podstatně zvyšuje účinnost vlastních fibrinolytických mechanismů. Jejím základním negativním rysem, vyplývajícím z její podstaty, je riziko krvácivých komplikací. Původní představy o snížení tohoto rizika zvýšením specifity fibrinolytika vůči fibrinu se ve velkých studiích, hodnotících různá trombolytika u pacientů s infarktem myokardu, nepotvrdily. Vzhledem k relativně dobrým krátkodobým i dlouhodobým výsledkům léčby PE menšího rozsahu heparinem, resp. jeho nízkomolekulárními formami (dokonce i v domácím prostředí), se snahy o zlepšení prognózy zavedením nových léčebných postupů soustředily na rozsáhlé PE. Ty ohrožují pacienty jak v akutní fázi, jak v dlouhodobém výhledu. První pokusy o trombolytickou léčbu PE streptokinázou a urokinázou byly publikovány v 60. letech. Při porovnání s léčbou heparinem bylo scintigraficky, angiograficky a echokardiograficky v řadě studií zjištěno, že trombolytická léčba PE vede k rychlejšímu, byť zpravidla inkompletnímu zprůchodnění plicního řečiště během prvních 24 hodin, nicméně, dlouhodobé výsledky jsou prakticky stejné. Z toho vyplývá i odpověď na 1. otázku, položenou v úvodu: Přínos trombolytické léčby oproti léčbě heparinem lze očekávat především u pacientů s masívní PE, kteří jsou ohroženi úmrtím během prvních 24 hodin. Jde o hemodynamicky nestabilní pacienty s hypotenzí nebo hypoxií při léčbě kyslíkem. Nutno připomenout, že i takto zúžená indikace dosud není podepřena snížením mortality, prokázaným v randomizované studii. Další skupinou nemocných, kteří by teoreticky mohli z trombolytické léčby profitovat, jsou nemocní s vysokým stupněm plicní hypertenze na počátku příhody.
Výběr vhodného trombolytika a jeho dávkování je ovlivněn nutností rychlé rekanalizace plicní tepny, obdobně, jako je tomu při infarktu myokardu. Původně používané dávkování streptokinázy (bolus 250000j. a následně infuse 100000j./hod) tomuto požadavku nevyhovuje a nadto je provázeno významnou plazminémií, nesoucí s sebou vyšší riziko krvácivých komplikací. Proto byla zkoumána další trombolytika a posléze i nové dávkování streptokinázy. Použití kontinuální infuse urokinázy v porovnání se streptokinázou nevedlo k žádnému zlepšení výsledků. Ani zvýšení dávky urokinázy z 2000j./kg.hod. na 4400 j./kg.hod. nevedlo k urychlení rekanalizace plicního řečiště.
Určitého průlomu ve filosofii léčby bylo dosaženo teprve na základě výsledků novějších studií, hodnotících trombolytickou léčbu infarktu myokardu. Byly zahájeny experimenty s podáním vysoké dávky trombolytika během krátké doby s následnou léčbou heparinem i u pacientů s PE. V roce 1990 publikovali Levine, Hirsh a spolupracovníci výsledky randomizované studie, porovnávající u pacientů s prokázanou PE léčených heparinem bolusové podání tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA) v dávce 0,6 mg/kg s placebem. Po 24 hodinách pozorovali významné zlepšení perfuse plicního řečiště u pacientů léčených tPA ve srovnání s pacienty, léčenými placebem, po 7 dnech byla perfuse v obou skupinách srovnatelná. Italští autoři prokázali zlepšení plicní perfuse a pokles středního tlaku v plicnici po 2 hodinové infusi 100 mg tPA ve srovnání s heparinem, zatímco 7. a 30. den byla perfuse v obou skupinách stejná. Goldhaber a kol. dosáhli podáním 100 mg tPA ve dvouhodinové infusi ústupu echokardiografických známek dysfunkce pravé komory srdeční za 24 hodin po zahájení léčby, zatímco ve skupině léčené heparinem bylo u stejného počtu pacientů pozorováno zlepšení i zhoršení. Ve snaze o úsporu tPA a současně urychlení trombolýzy proběhly 2 studie, srovnávající bolusové podání tPA (0,5 mg/kg, max. 50 mg během 15 minut) a 2 hodinové podání 100 mg tPA. V obou studiích byly výsledky bolusového podání statisticky nevýznamně horší, takže za zlatý standard léčby PE tPA bylo nadále považováno 2 hodinové podání 100 mg.
V několika dalších studiích byla porovnána standardní léčba 100 mg tPA během 2 hodin s jinými trombolytiky. Při porovnání s urokinázou 4400 j/kg bolus a následně 4400 j. /kg.hod. byla pozorována rychlejší úprava plicní rezistence při léčbě tPA, a to v domě mezi 30 minutami - 3-4 hodinami. Později již nebyl rozdíl statisticky významný. Naproti tomu bolusové podání 1 mil. j. urokinázy s následnou 2 hodinovou infusí 3 mil. j. bylo stejně efektivní, jako 2 hodinová infuse 100 mg tPA. Obdobné výsledky byly dosaženy se streptokinázou. Při porovnání 2 hodinové infuse 100 mg tPA s bolusem 250000 j streptokinázy a následně 12 hod. infusí 100000 j./hod. bylo dosaženo rychlejší rekanalizace plicního řečiště při použití tPA, rozdíl již nebyl patrný po 12 hodinách. 2 hodinová infuse 1,5 mil.j. streptokinázy v porovnání s 2 hodinovou infusí 100 mg tPA vedla k poněkud menšímu ústupu plicní rezistence po 1 hodině od počátku infuse, nicméně, v době ukončení infuse byly již výsledky srovnatelné, stejně tak i dlouhodobá úmrtnost během 1 roku sledování.
Z výše uvedených literárních údajů vyplývá odpověď na 2. otázku, položenou v úvodu: Ve světle současných poznatků se jeví jako stejně účinná 3 trombolytika - tPA, streptokináza a urokináza, podaná ve 2 hodinové infusi v množství srovnatelném s dávkou, používanou při léčbě infarktu myokardu.

Trombolytická léčba plicní embolie lokální a celková
Četné studie dokládají, že podání trombolytika do plícnice nebo do větví plicnice nemá větší klinický efekt než systémové podání trombolytika do periferní žíly. Příčinou nevýznamného efektu lokálního podání je rychlé odplavení trombolytika a malý kontakt trombolytika s embolem.
Trombolytika jsou léky, které vedou k aktivaci fibrinolytického systému tím, že přímo nebo nepřímo aktivují plazminogen na plazmin.
Podle účinnosti a historického vývoje se dělí trombolytika na léky :
I. generace
II. generace
III. generace
Do skupiny I. generace patří streptokináza a urokináza ( STK, URO). Do skupiny trombolytik II. generace patří tkáňový aktivátor plazminogenu ( tPa, altepláza, dutepláza), jednořetězcový urokinázový typ aktivátoru plazminogenu ( SCUP) a anistrepláza (APSAC). Trombolytika II. generace jsou méně neantigenní, více fibrinspecifická, mají delšíplazmatický poločas, předpovídatelný léčebný účinek, a menší riziko mozkového krvácení. Trombolytika III. generace jsou mutanty tPA ( lanotepláza, retepláza) a stafylokináza. Trombolytika III. generace mají delší eliminační poločas a významnější výsledky reperfuzí u nemocných s trombotickými uzávěry.

Nežádoucí účinky trombolytické léčby
Nejčastější komplikací trombolytické léčby je krvácení, které bývá závislé na dávce a způsobu aplikace (10 - 30%). Vážné krvácení t.j. takové, u kterého je nutná hemoterapie, přichází asi v 1,7% případů, ostatní jsou krvácení, která nevyžadují léčbu. Riziko krvácení se zvyšuje především při nedodržení některé z kontraindikací. Pokud se objeví přetrvávající závažné krvácení, je nutno zastavit terapii. Akutní krvácivý stav navozený trombolytickou léčbou je nutné zvládat hemoterapií (krev, fibrinogen, plazma) .

Alergické reakce
Alergické reakce mohou být při aplikaci streptokinázy a jsou méně časté, což je důsledkem vyšších požadavků na čistotu léčiva. Incidence anafylaktického šoku je velmi nízká - pouze 0.1%. U 2 - 20% nemocných bývají jiné alergické projevy jako vyrážka, kopřivka, bronchospasmus, průjmy, Quinckeho edém. Lze je utlumit současným podáním hydrokortizonu a antihistaminik. Febrilní reakce lze tlumit současným podáním 100 mg Hydrocortisonu i.v. V průběhu léčby streptokinázou zvyšuje titr protilátek, nebo titr protilátek může být vyvolán předcházející streptokokovou infekcí. Maximum protilátek bývá mezi koncem prvního týdne, do konce třetího týdne od počátku onemocnění. Pozitivita může přetrvávat 3 - 6 měsíců. Vedlejší účinky streptokinázy, jako nauzea, bolesti hlavy a zvracení, bývají jen zřídka. Neurologické poruchy, jako polyneuropatie, jsou velmi zřídkavou vedlejší reakcí. Při léčbě žilní trombózy trombolytiky může dojít k plicní embolizaci při uvolnění žilního trombu do cirkulace.

Vysoce rizikové skupiny
U těhotných žen je trombolýza kontraindikována do 18. týdne gravidity. Po této době je kontraindikace relativní, ale léčbu je nutno řešit individuálně po konzultaci s odborníky.

Kombinace s protidestičkovými léky
Současné podávání protidestičkových léků nevedlo ke zvýšení krvácení.
Kombinace s antikoagulancii
Po trombolýze měla být vždy podávána antikoagulancia ( heparin). Ale epidemiologické studie nevykazují profit této kombinace. Nesnížily se reinfarkty a mortalita, ale zvýšilo se riziko krvácení . Při léčbě tPa je nutné podávat antikoagulancia současně s trombolýzou.

Streptokináza
Streptokináza je nepřímým aktivátorem plasminogenu. Infuze streptokinázy vede ke vzniku komplexů streptokináza-plazminogen a ty jsou schopné aktivizovat další molekulu plazminogenu za vzniku plazminu. Podle rychlosti a velikosti dávky podávané streptokinázy nastávají v mechanismu účinku streptokinázy dvě varianty. Při rychle podávané, vysoce dávkované streptokináze vzniká velké množství komplexů streptokináza-plazminogen a tím i poměrně nízká plazminemie. Při malých dávkách, podávaných dlouhodobě, vzniká menší množství komplexů streptokináza-plazminogen a vysoká koncentrace zbylého plazminogenu je základem pro vysokou plazminemii. Jedna molekula komplexu streptokináza-plazminogen je schopna aktivizovat 10 molekul plazminogenu na plazmin. Plazmin štěpí fibrin, ale i fibrinogen, za vzniku fibrindegradačních produktů.

Urokináza
Urokináza je přímý aktivátor plazminogenu, používá se ve stejných indikacích jako streptokináza, není antigenní, může se podávat u nemocných s alergickou diatesou či při nutnosti opakování trombolytické léčby po podání streptokinázy.

Tkáňový aktivátor plazminogenu
Tpa je přímý aktivátor plazminogenu je více fibrinspecifický, není antigenní, ale musí se podávat současně s heparinem, protože samotné podání má vysoké procento reokluzí. Tabulka ukazuje porovnání trombolytik. Tabulka XX Porovnání trombolytik

streptokináza urokináza APSAC t-PA
biol. poločas(min.) 30 - 80 10 - 15 85 5 - 10
fibrinselektivita + + ++ +++
systémový účinek ++ ++ ++ ±
antigenní účinek ++ 0 ++ +
Alergie ++ 0 + 0
cena + ++ ++ +++
U akutní plicní embolie směřuje léčba k odstranění obstrukce v plicním cévním řečišti. Volba léčby závisí na rozsahu plicní embolie. Neexistují přímé důkazy o tom, že by trombolytická léčba vedla k většímu snížení mortality nežli léčba heparinem. Existují však důkazy z několika studií, že trombolytická léčba podstatně rychleji uvolňuje obstrukci plicního cévního řečiště vyvolanou tromboembolií. Za 24 hodin po začátku léčby je uvolnění obstrukce významně větší při trombolytické léčbě nežli při léčbě heparinem; důkazy přinesly opětované plicní arteriografie, plicní scintigrafie, hemodynamické nálezy (ústup plicní hypertenze) i nálezy echokardiografické (např. Goldhaber 1995, Dalla Volta a spol. 1992). Proto je trombolytická léčba indikována především u masivní plicní embolie, vedoucí k hemodynamické instabilitě (kardiogenní šok, akutní cor pulmonale, synkopa), kdy rychlé uvolnění obstrukce plicní cirkulace může zachránit život.
Rychlé snížení zatížení pravé komory může být rozhodující právě u hemodynamicky nestabilních nemocných; 66% nemocných, kteří umírají na akutní plicní embolii, umírá během prvých 2 hodin. Proto trombolytická léčba je léčbou volby u akutního cor pulmonale při akutní plicní embolii.
Při hodnocení závažnosti plicní embolie se budeme také opírat o hemodynamický nález, scintigrafický nález, echokardiografický nález a nález plicní arteriografie, jsou-li k dispozici.
Existují echokardiografické a hemodynamické studie, které ukazují, že známky akutního cor pulmonale-dilatace pravé komory srdeční, zvýšené plnící tlaky pravé srdeční komory a snížený srdeční index - se zlepšují rychle při léčbě tkáňovým aktivátorem plasminogenu a ústup známek akutního cor pulmonale lze nalézt již po 2 hodinách při léčbě t-PA.
Nicméně vzhledem k tomu, že neexistují data o tom, že by léčba t-PA snižovala mortalitu více než léčba streptokinázou a jelikož je léčba t-PA mnohokrát nákladnější, zůstává dosud streptokináza u nás trombolytikem volby v léčbě kardiogenního šoku nebo akutního pravostranného srdečního selhání při akutní plicní embolii.

Indikace trombolytické léčby plicní embolie
Trombolytická léčba je indikována u těchto stavů:
ü masivní plicní embolie, provázené kardiogenním šokem nebo hypotenzí (systolický tlak nižší než 90 mm Hg) nebo projevy akutního pravostranného srdečního selhání nebo synkopou
ü větší plicní embolie u nemocných s omezenou kardiopulmonální rezervou
ü plicní embolie neustupující při léčbě heparinem
ü recidivující a narůstající plicní embolie
ü vhodná je též u nemocných s těžší hypoxémií přítomnou i při inhalaci vysoké koncentrace kyslíku.
Kontraindikace trombolytické léčby
Doporučení Evropské kardiologické společnosti uvádějí následující kontraindikace.

Kontraindikace trombolytické léčby podle doporučení Evropské kardiologické společnosti
Absolutní kontraindikace
ü aktivní vnitřní krvácení
ü nedávné spontánní intrakraniální krvácení
Relativní kontraindikace
ü větší chirurgické zákroky, porod, orgánová biopsie nebo punkce nekomprimovatelných cév v posledních 10 dnech
ü ischemická mozková cévní příhoda v posledních 2 měsících
ü gastrointestinální krvácení v posledních 10 dnech
ü závažné trauma v posledních 15 dnech
ü neurochirurgický zákrok nebo oční operace v posledním měsíci
ü nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >180 mm Hg; diastolický tlak >120 mm Hg
ü nedávná kardiopulmonální resuscitace
ü počet destiček <100 000/mm3, tromboplastinový (protrombinový) čas prodloužený o 50% (INR vyšší než 1,8)
ü těhotenství
ü infekční endokarditida
ü diabetická hemoragická retinopatie
Trombolytická léčba se jeví též účinnější podle některých autorů u nemocných dosud hemodynamicky stabilních, ale vykazujících echokardiografické známky zátěže pravé komory (dilatace pravé komory s poruchou její kinetiky). Přítomnost hypokineze pravé komory při echokardiografickém vyšetření totiž zdvojnásobuje riziko úmrtí. U těchto nemocných zabraňuje trombolytická léčba účinněji než heparin recidivám plicní embolie a brání i destabilizaci hemodynamiky. Kromě toho hypokineza pravé komory může vést k progresivní ischémii pravé komory a jejímu selhání, a tak vést k ohrožení života.
Multicentrická německá analýza léčby 719 hemodynamicky stabilních větších plicních embolií ukázala nižší mortalitu nemocných léčených trombolytickou léčbou oproti heparinu (Konstantinides a spol. 1997). V podskupině nemocných s echokardiografickými známkami dilatace pravé komory byla mortalita nižší o 58%. Rozdíl byl nejvíce patrný u nemocných mladších 65 let. Studie porovnávající trombolytickou léčbu s léčbou heparinem u nemocných s akutní plicní embolií provázenou hypotenzí musela být přerušena pro nápadný rozdíl v mortalitě oproti léčbě heparinem (Jerjez-Sanchez a spol. 1995). Ze 4 nemocných léčených heparinem všichni zemřeli, ze 4 nemocných léčených trombolýzou všichni přežili.
Včas nasazená léčba umožňuje zvládnout kardiogenní šok u značné části nemocných a dlouhodobá prognóza těchto nemocných z hlediska akutní plicní embolie bývá dobrá. Tím se kardiogenní šok při akutní plicní embolii výrazně liší od kardiogenního šoku při infarktu myokardu, jehož mortalita je vysoká a i prognóza nemocných, kteří přežijí kardiogenní šok při infarktu myokardu je velice vážná.
Trombolytická léčba je též léčbou volby u vzácných případů deficience antitrombinu III, proteinu C nebo proteinu S.
Lékem volby je streptokináza s vyjímkou nemocných již v minulosti streptokinázou léčených. Neexistují data, která by doložila, že by léčba t-PA, urokinázou či APSACem vedla k lepší prognóze nemocných s akutní plicní embolií. 2-hodinová infúze alteplázy i urokinázy vede k rychlejšímu hemodynamickému zlepšení nežli dříve užívaná schemata používající podávání 12-24 hodin (Goldhaber a spol 1992, 1988, Meyer a spol. 1992). Nedávná studie porovnala 100 mg alteplázy podané ve 2-hodinové infúzi s 1,5 mil. IU streptokinázy podaným během 12 hodin. Hemodynamické zlepšení nastalo rychleji při léčbě alteplázou (trvalo od 30 min. až do 6 hod. léčby), ale po 12 hodinách se již hemodynamika obou skupin nelišila (Meneevau a spol. 1997). Další studie pak porovnala 2-hodinovou infúzi 100 mg alteplázy s 2-hodinovou infúzí 1,5 milionu IU streptokinázy (Meneveau a spol. 1998). Výsledky léčby byly obdobné s vyjímkou celkové plicní rezistence, která poklesla rychleji při léčbě alteplázou. Rozdíl byl však významný jen v 1. hodině léčby a již nikoliv později. Na základě těchto nálezů by mohla být altepláza vhodnější jen u nemocných s akutní masivní plicní embolii s kardiogenním šokem, u nichž rychlejší uvolnění plicní tromboembolie by mohlo být významné.
Na rozdíl od akutního infarktu myokardu můžeme trombolytickou léčbu zahájit i později, tj. až do 14 dnů od vzniku prvých příznaků, např. při neustupujících obtížích po léčbě heparinem nebo při progresi či persistenci kritického stavu. Čas podání trombolytika je ovlivněn především rozsahem postižení plicního řečiště.
Prosazuje se snaha zkrátit trvání trombolytické léčby akutní plicní embolie z obavy, že dlouhé trvání může být provázeno vyšším rizikem krvácivých komplikací včetně krvácení do mozku. Jelikož výskyt krvácení do mozku se pohybuje mezi 1.0% - 1.8% neexistují pro toto tvrzení přesvědčivé doklady. Výskyt krvácení do mozku bývá poněkud větší u starších osob, a u osob s hypertenzí (Kanter a spol. 1997) Nicméně studie porovnávající trombolytickou léčbu plicní embolie u starších a u mladších nemocných ukazují vhodnost trombolytické léčby při masivní plicní embolii i u starších nemocných (Meneveau a spol. 1993).
V USA dávají přednost dvouhodinové léčbě t-PA, v Evropě spíše streptokináze. Není prokázané, zda lokální pulzní aplikace trombolytika do plícnice je účinnější nežli nitrožilní infúze.

Streptokináza
Jako trombolytikum podáváme nejčastěji streptokinázu (Kabikinase, Streptase). Iniciálně podáme 250.000 j. streptokinázy jako bolus během 15 minut a tím inaktivujeme antistreptokinázové protilátky u 92% léčených. Ihned po inaktivační dávce následuje vlastní léčba udržovací dávkou streptokinázy v průměru 100.000 j. za hodinu po dobu 24 hodin. Toto dávkovací schéma je obdobně účinné jako 2-hodinová aplikace 100 mg tkáňového aktivátoru plasminogenu a 12ti hodinová aplikace urokinázy.(Hyers et al. 2001).

Další schémata aplikace streptokinázy u akutní plicní embolie
Existují prvé příznivé zkušenosti s krátkodobou léčbou plicní embolie streptokinázou a to v dávce 1,5 mil. j. v infúzi trvající 2 hodiny (Meneveau a spol. 1998)
Při emergentní situaci lze použít i vysokodávkované krátkodobé podání streptokinázy: 500.000 j. i.v. po dobu 20 minut a dále 3 miliony j. i.v..

U nemocných, kteří již byli kdykoliv léčeni streptokinázou, je indikována léčba urokinázou nebo t-PA. Ukázalo se, že antigenní produkty po léčbě streptokinázou přetrvávají daleko déle než jsme si dříve mysleli. Výhodou urokinázy i t-PA je to, že nejsou přítomny antigenní produkty a chybějí tudíž alergické reakce.

t-PA
t-PA (alteplázu) podáme v dávce 10 mg i.v. jako bolus během 1-2 minut, dále podáváme 90 mg t-PA ve formě kontinuální i.v. infúze po dobu 2 hodin.
Alternativní schéma: 0,6 mg/kg i.v. na 2 min.

Urokináza
Urokináza se podává v dávce 4,400 j./kg i.v.jako bolus během 10 minut, poté 4,400 j./kg/hod. po dobu 12 hodin. Toto schéma je schváleno FDA.
Alternativní schéma, doporučované některými autory (neschválené FDA ) zahrnují: 1 milion j. jako bolus během 10 minut, dále 2 miliony j. i.v. během 110 minut.

Kontrola trombolytické léčby
Déletrvající trombolytickou léčbu kontrolujeme trombinovým časem. Při léčbě streptokinázou by se měl udržovat trombinový čas 2 - 3 x prodloužený. Při kratších trombinových časech prodlužujeme dobu podávání jednotlivých dávek streptokinázy, naopak při prodloužení trombinového času více než 3x zkrátíme dobu podávání jednotlivých dávek streptokinázy (toto doporučení platí pro léčbu delší než 12 hodin)

Heparinizace po trombolýze:
Po skončení trombolýzy streptokinázou a urokinázou vyčkáme 4 - 6 hodin, poté kontinuálně heparinizujeme. Při léčbě t-PA podáváme heparin ihned po skončení trombolýzy.
Následná léčba heparinem i.v. musí trvat minimálně 72 hodin. (heparin by měl být ukončen dosáhne-li se terapeutického prodloužení INR při současné léčbě warfarinem ve dvou po sobě jsoucích měřeních).
Místo infúzí heparinu lze podávat nízkomolekulární heparin, na př. fraxiparin 2x denně subkutánně. Při prvé infúzi heparinu zahajujeme současně perorální antikoagulační léčbu (Warfarin, Pelentan).
Nežádoucí účinky trombolytické léčby
Nežádoucím účinkem trombolytické léčby může být alergická reakce při léčbě streptokinázou. Při léčbě všemi trombolytickými látkami jsou nejčastější komplikací krvácivé komplikace. Bohužel žádný z laboratorních testů není specifický pro odkrytí nebezpečí krvácivé komplikace. Krvácení je většinou manifestací skrytého slizničního defektu nebo nerespektované kontraindikace. Mozkové krvácení se vyskytuje u 1% nemocných, ale i léčba heparinem k němu vede u 0,5% nemocných. Zvýšené riziko krvácení do mozku je u všech nemocných s intrakraniálním nebo cerebrovaskulárním onemocněním (např. v anamnéze záchvaty křečí, TIA), u nemocných po traumatu hlavy, u starších nemocných, u nemocných s hypertenzí, a u osob s vyšší hmotností. Zdá se také, že riziko krvácivých komplikací se zvyšuje s délkou trvání trombolytické léčby, proto u nemocných se zvýšeným rizikem podáme streptokinázu nebo t-PA v trvání pouze 2 hodin.
Gastrointestinální krvácení může nastat u nemocného se skrytou aktivní vředovou chorobou. Léčbou krvácení při trombolýze je hemoterapie - erymasa, plazma.
Není vhodné podávat fibrinogen a antifibrinolytika i.v., protože mají jen velmi omezený význam. Při kritickém stavu nemocného a jednoznačném průkazu akutní plicní embolie je třeba zvážit riziko nepodání trombolytické léčby. Nutné je konsilium ošetřujícího lékaře s hematologem a chirurgem (gynekologem u těhotných) a závěry tohoto konzilia uvést v dokumentaci. V budoucnosti bude patrně léčbou volby těchto nemocných katetrizační léčba (rozrušení embolie katétrem).



Literatura:
· ACCP Consensus Committee on Pulmonary Embolism. Opinions regarding the diagnosis and management of venous thromboembolic disease. Chest 1998; 113: 499-504
· American Thoracic Society - an offical statement. The Diagnostic Approach to Acute Venous Thromboembolism. Clinical Practice Guideline.Am J Respir Care Med 1999; 160: 1043-66
· Böttinger BW. Thrombolysis during cardiopulmonary resuscitation. Fibrinolysis and Proteolysis 1997; 11, Suppl. 2: 93-100
· Dalla Volta S, Palla A, Santolicandro A. et al. PAIMS 2: alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment of the acute pulmonary embolism. Plasminogen activator Italian multicenter study 2. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 520-6
· Goldhaber SZ, Visani L, DeRosa M. for ICOPER. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999; 353: 1386-9
· Goldhaber SZ. Pulmonary embolism: thrombolysis improves survival in masive pulmonary embolism. J Thromb Thrombolys 1995; 2: 219-20
· Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit JA. Et al. Recombinent tissue-type plasminogen activator versus a novel dosing regimen of urokinase in acute pulmonary embolism: a randomized controlled multicenter trial. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 24-30
· Goldhaber SZ, Heit J., Sharma GVRK et al. Randomised controlled trial of recombinant tissue plasminogen activator versus urokinase in the treatment of acute pulmonary embolism. Lancet 1988; 2: 293-8
· Hyers TM, Agnelli G, Hull RD. et al.: Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 1998; 114: 561S-578S
· Hyers TM, Agnelli G, Hull RD, Morris TA, Samama M, Tapson V, Weg JG.: Antitrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2001,119,176S-193S
· Jerjes-Sanchez C, Ramirez-Rivera A, Garcia M de Arriaga-Nava R. et al. Streptokinase and heparin versus heparin alone in massive pulmonary embolism: a randomised controlled trial. J Thromb Thrombolysis 1995; 2: 227-9
· Kanter DS, Mikkola KM, Patel SR. et al. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism: frequency of intracranial hemorrhage and associated risk factors. Chest 1997; 111: 1241-45
· Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M. et al. Association between thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism. Results of a multicenter registry. Circulation 1997; 96: 882-8
· Meneveau N, Schiele F, Metz D. et al. Comparative efficacy of a two-hour regimen of streptokinase versus alteplase in acute pulmonary embolism: Immediate clinical and hemodynamic outcome and one-year follow-up. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1057-63
· Meneveau N, Schiele F, Vuillemenot A. et al. Streptokinase vs alteplase in massive pulmonary embolism. A randomized trial assessing right heart haemodynamics and pulmonary vascular obstruction. Eur Heart J 1997; 18: 1141-8
· Meneveau N, Bassand JP, Schiele F. et al. Safety of thrombolytic therapy in elderly patients with massive pulmonary embolism: a comparison with nonelderly patients. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1075-9
· Meyer G, Sors H, Charbonnier B. et al. Effects of intravenous urokinase versus alteplase on total pulmonary resistance in acute massive pulmonary embolism: a European multicenter double-blind trial. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 239-45
· Riedel M. Choroby plicního oběhu. Galén Praha 2000, 295 s.
· Tai NRM, Arwal AS, Hamilton G. Modern management of pulmonary embolism. Review. Br J Surgery 1999; 86: 853-68
· Tapson VF, Carroll BA, Davidson BL. et al. The diagnostic approach to acute venous thromboembolism. The official statement of the American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 1999, 160: 1043-1066
· Task Force Report. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2000; 21: 1301-36
· Toglia MR, Weg JG.: Venous thromboembolism. N Engl J Med 1996; 335: 108-14
· Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR. et al. Use of a clinical model for the safe management of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998; 129: 997-1005
· Widimský J, Malý J. Doporučení diagnostiky a léčby plicní embolie Cor Vasa 1998; 40: K 139-154