For English version click here
Multipotentní sloučeniny odvozené od Amiridinu jako potenciální léčiva Alzheimerovy choroby
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D., Mgr. Galina Makhaeva, Ph.D.
Anotace:
Amiridin je v Rusku používané léčivo pro léčbu Alzheimerovy choroby a řady dalších neurologických poruch. Je inhibitorem AChE a BChE, pozitivně ovlivňuje metabolismus mastných kyselin a fosfolipidů a normalizuje fyzikálně-chemické vlastnosti biomembrán. Vyhledávání v odborných databázích prokázalo absenci přípravy derivátů amiridinu. Hlavním cílem projektu je tedy vytvořit originální multifunkční molekuly na bázi amiridinu s optimálním profilem vůči esterázám, s neuroprotektivními a nemoc-modifikujícími vlastnostmi (antioxidační, anti-glutamátová mitoprotektivní a mikrotubulo-stabilizační a kovy-chelatující účinnost, schopnost blokovat agregaci beta-amyloidu indukovanou AChE), s dobrou dostupností do mozku, s nízkou akutní toxicitou a hepatotoxicitou. Využijeme komplementárních přístupů v organické syntéze a in vitro testech českého a ruského týmu, excelenci v in silico přístupech ruského týmu a in vivo zkušenosti českého týmu k dosažení cílů projektu a získaní nových multifunkčních potenciálních léčiv.
Doba řešení:
1.1. 2020–31. 12. 2022
Nové neuroprotektivní látky na bázi antagonismu NMDA receptorů a cholinergní stimulace
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
doc. PharmDr. Ondřej Soukup, Ph.D., Mgr. Martin Horák Ph.D., RNDr. Karel Valeš Ph.D.
Anotace:
V tomto projektu navážeme na pilotní projekt č. 16-08554S, zaměřený na duálně působící deriváty takrinu, preklinicky orientovaným projektem zaměřeným na 7-MEOTA a jeho deriváty, ve kterém bychom chtěli prozkoumat mechanismus interakce těchto sloučenin s otevřeným kanálem NMDA receptoru. K popisu takové interakce použijeme in vitro data nativních a specificky mutovaných NMDA receptorů, přístupy počítačové chemie, a kvantitativní hodnocení vztahu mezi strukturou a aktivitou (QSAR). Toto studium nám zároveň poskytne nástroj pro navržení ještě účinnějších látek s neuroprotektivním účinkem. Z toho důvodu budou kandidáti s nejslibnějším preklinickým potenciálem vykazující vhodné inhibiční vlastnosti vůči NMDA receptoru při současném zachování anti-acetylcholinesterasové aktivity podrobeni důkladnému preklinickému in vivo hodnocení za účelem a ověřením reálné neuroprotektivní a prokognitivní účinnosti vycházející z duálního charakteru těchto sloučenin.
Doba řešení:
1.1. 2020–31. 12. 2022
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
MUDr. Zdeněk Hodný, CSc., Mgr. Dáša Bohačiaková, Ph.D., Mgr. Marie Vajrychová, Ph.D.
Anotace:
Astrocytom IV. stupně (glioblastoma multiforme, GBM) je nejzávažnější formou rakoviny lidského mozku. Za posledních 30 let se medián přežití (15 měsíců) nezměnil. Základní příčinou tohoto bezútěšného stavu je vysoká rezistence buněk GBM vůči současným terapeutickým postupům. Je proto nutno vyvinout zcela nové přístupy studia biologie GBM, které by umožnily nalézt nové terapeutické cíle. K těmto přístupům se řadí vývoj modelů, které lépe odrážejí vztahy mezi lidskou mozkovou tkání a nádorem, využití těchto modelů při studiu mechanismů terapeutické rezistence a monitorování nových léčiv účinných proti GBM. Cílem projektu je vytvořit model lidského mozkového organoidu s transplantovaným GBM (GBM/CO) ke studiu mechanismů radio/chemorezistence GBM. Pomocí transkriptomických a proteomických analýz chceme objasnit úlohu buněčné senescence vyvolané terapií v modulaci signálních drah přežití buněk GBM. Dále chceme mapováním chemických knihoven identifikovat nové sloučeniny se senolytickým účinkem specifickým pro glioblastom a ověřit jejich účinnost na modelu GBM/CO.
Doba řešení:
1.1. 2020–31. 12. 2022
Specifické serotonin-dopaminové modulátory a jejich potenciál v modelu indukované psychózy
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
doc. PharmDr. Ondřej Soukup, Ph.D., PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D.
Anotace projektu:
Současná farmakoterapie schizofrenie je založena na cíleném ovlivnění převážně serotoninergního a dopaminergního systému pomocí antipsychotik druhé generace. Kromě antagonismu resp. parciálního agonismu (aripiprazol) na dopaminové D2 receptory se jako terapeuticky výhodné jeví ovlivnění 5-HT3 receptorů. Současná antipsychotika nevykazují výrazný efekt na 5-HT3R (s výjimkou klozapinu), jehož antagonizace dle výzkumných zjištění zlepšuje senzorickou odolnost, kognitivní postižení a negativní příznaky schizofrenie. Na podkladě augmentačního efektu setronů jsme proto navrhli a optimalizovali takový model (strukturu) antipsychotika pro animální testování, který by v sobě zahrnoval jak parciální agonismus na D2R, tak antagonismus na 5-HT3R. Model budeme testovat mj. pomocí animálních modelů psychózy za účelem ověření naší hypotézy a případného návazného klinického využití. Kromě antipsychotického účinku, který by měl být na úrovni animálních modelů ideálně srovnatelný s efektem klozapinu, očekáváme u našeho modelu oproti tomuto farmaku výrazně nižší incidenci nežádoucích účinků.
Doba řešení:
1.1.2019–31.12.2021
Vliv experimentálního gastrointestinálního poškození na farmakokinetiku léčiv Alzheimerovy choroby
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
prof. MUDr. Jan Bureš, CSc. , doc. PharmDr. Jana Karasová, Ph.D.
Anotace projektu:
Dosud nejsou k dispozici žádná data o narušeném farmakokinetickém profilu léčiv Alzheimerovy choroby v situaci, kdy pacienti trpí gastrointestinální dysfunkcí (z důvodu ischémie, lékového poškození nebo střevního zánětu). Taková porucha může být limitující pro účinnou farmakoterapii Alzheimerovy choroby. Cílem tohoto projektu je určit význam kapslové enteroskopie ke stanovení absorpčního okna léčiv Alzheimerovy choroby a nové látky K1065 (hybridní molekuly takrinu a troloxu) u experimentálních prasat (ve zdraví a u gastrointestinálního poškození dextran-sodium sulfátem nebo indomethacinem). Druhým cílem je určit efekt v současné době používaných léčiv Alzheimerovy choroby a nové látky K1065 na gastrickou myoelektrickou aktivitu (jako funkční bazi případných nežádoucích gastrointestinálních vedlejších účinků těchto látek. Dalším cílem je in vivo hodnocení farmakokinetiky a protizánětlivého účinku nově syntetizované látky K1065 v gastrointestinálním ústrojí. Cílem projektu je stanovit absorpční okna pro farmakokinetiku a biologickou dostupnost léčiv Alzheimerovy choroby a nové látky K1065 (hybridní molekuly takrinu a troloxu) u experimentálních prasat a stanovit jejich účinek na gastrickou myoelektrickou aktivitu.
Doba řešení:
1.1.2018–31.12.2020
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
doc. PharmDr. Kamil Musílek, Ph.D., prof. Ing. Kamil Kuča, Ph.D., doc. PharmDr. Daniel Jun, Ph.D.
Anotace projektu:
Organofosforové sloučeniny jsou produkované jako bojové chemické látky nebo využívané jako insekticidy a způsobují život ohrožující intoxikace. Pro prevenci takových intoxikací byl definován koncept pseudo-katalytického bioscavengeru, který by byl schopen vázat organofosforovou sloučeninu, detoxikovat ji a zároveň se reaktivovat jako bioscavenger. Pro účely ioscavengeru je nyní dostupná pravá lidská butyrylcholinesterasa, kterou je možné přečistit pomocí afinitní chromatografie na specifickém sorbentu. V rámci tohoto konceptu však chybí malé molekuly (reaktivátory butyrylcholinesterasy), které by byly schopny reaktivovat její funkci bioscavengeru po detoxikaci organofosforových sloučenin. Proto je tento projekt zaměřen na ověření konceptu pseudo-katalytického bioscavengeru s využitím lidské butyrylcholinesterasy a jejích reaktivátorů, které budou pro tento účel vyvinuty.
Doba řešení:
1.1.2018–31.12.2020
Vývoj nových radioprotektivních látek na bázi malých molekulárních inhibitorů
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
PharmDr. Jan Marek, Ph.D., doc. MVDr. Zuzana Šinkorová, Ph.D., prof. MUDr. Martina Řezáčová, Ph.D.
Anotace projektu:
Radioterapie je důležitou modalitou v léčbě onkologických onemocnění. Její terapeutický potenciál je však limitován poškozením nenádorové tkáně, které vede k širokému spektru symptomů (snížení kvality života onkologických pacientů) a redukci doručené terapeutické dávky, čímž se snižuje léčebný efekt ozáření. Akutní i chronická radiotoxicita jsou spojeny se smrtí buněk. Zatímco po ozáření nádorových buněk hrají roli v exekuci buněčné smrti vícečetné mechanismy, v radiosenzitivních tkáních jako je kostní dřeň nebo gastrointestinální trakt, je buněčná smrt spojena zejména s apoptózou. Jelikož klíčovou úlohu v tomto procesu zastává pro-apoptický protein PUMA, inhibice jeho funkce zvyšuje rezistenci vůči záření. Inhibitory PUMA jsou proto slibné z hlediska selektivní modulace nenádorového tkáňového poškození při radioterapii. Jejich klinické využití by však vzhledem k významu PUMA v patogenezi reperfuzního poškození srdce či neurodegenerativních chorob mohlo být podstatně širší.
Doba řešení:
1.1.2017–31.12.2019
Nová účinná léčiva v terapii narkolepsie
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
PharmDr. Jan Korábečný, Ph.D., RNDr. Štěpán Kubík, Ph.D.
Anotace projektu:
Narkolepsie je chronické onemocnění, jehož předpokládanou příčinou je nedostatek neuropeptidu – orexinu. Substituční terapie agonisty orexinových receptorů může představovat inovativní směr v léčbě tohoto onemocnění. Důkaz toho, že terapie narkolepsie orexinovými agonisty může být efektivní, pochází ze studie prokazující, že chronická nadprodukce orexinových neuropeptidů ektopicky exprimovaných transgenem brání rozvoji narkoleptického syndromu u myší postrádajících orexinové neurony. Substituce orexinovými neuropeptidy se zdála býti nadějnou cestou, nicméně, vyvstal problém s jejím podáním, jelikož jedinou možnou cestou podání těchto látek je intracerberoventrikulární aplikace. Proto se domníváme, že vývoj malých molekul jakožto orexinových agonistů, schopných procházet hematoencefalickou bariérou představuje slibnou terapeutickou cestu v léčbě narkolepsie. Navíc, žádný nepeptidový orexinový agonista nebyl doposud v literatuře popsán. Na základě předběžného screeningu bylo vyselektováno 10 struktur potenciálních léčiv. Jedná se o orexinové agonisty, které budou syntetizovány a in vitro testovány. Za použití "trychtýřovité" selekce budou vybrány 4 nejlepší sloučeniny s žádoucími vlastnostmi, které pak budou testovány in vivo.
Doba řešení:
1.1.2017–31.12.2019
Mechanismy IFNgama-indukované buněčné senescence a fenotypové plasticity
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
MUDr. Zdeněk Hodný CSc., RNDr. Soňa Hubáčková, CSc., Mgr. Vojtěch Tambor, Ph.D.
Anotace projektu:
Senescentní buňky jako nedělící se buňky představují primárně protinádorovou bariéru, na druhou stranu produkcí zánětlivých cytokinů se podílí na stárnutí organismu a karcinogenezi. Imunitní systém hraje v těchto procesech dvojí roli, kromě odstraňování již vzniklých senescentních buněk může senescenci vyvolat působením některých cytokinů. Cílem této studie je objasnit molekulární mechanizmy rozvoje senescence způsobené interferonemgama (IFNgama) a transformujícím růstovým faktorem beta (TGFbeta), cytostatických cytokinů hrajících významnou roli v protinádorovém imunitním dozoru. Zaměříme se na regulaci klíčových genů zapojených v potlačení růstu buněk zprostředkovaném IFNgama a TGFbeta, na objasnění ztráty této kontroly u nádorových buněk a na charakterizaci změn buněčného fenotypu včetně změn energetického metabolismu spojených s rozvojem rezistence nádorových buněk vůči IFNgama a TGFbeta. Věříme, že studie přinese nové znalosti o kontrole buněčného růstu imunitním systémem a mechanizmech úniku nádorových buněk imunitní odpovědi zprostředkované IFNgama a TGFbeta.
Cílem projektu je charakterizace cytostatických efektů IFNgama a TGFbeta se zaměřením na změny mitochondriálního energetického metabolismu a objasnění fenotypových změn nádorových buněk doprovázejících vznik rezistence vůči IFNgama a TGFbeta.
Doba řešení:
1.1.2017–31.12.2019
Hodnocení investic do vývoje zdravotních prostředků
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
doc. Ing. Petra Marešová, Ph.D., Ing. Martin Augustýnek, Ph.D., PharmDr. Jan Honegr, Ph.D.
Anotace projektu:
Základní cíle připravovaného výzkumu spočívají v obohacení oboru podnikové ekonomiky o poznatky umožňující vyjádření ekonomických aspektů vývoje zdravotnických prostředků. Důvodem pro řešení tohoto problému jsou omezené finanční zdroje vlád vyspělých zemí, zvyšující se počet pacientů, kteří se dožívají vyššího věku díky kvalitnější péči a snaha vlád o efektivní investice do VaV. Cílem projektu je proto vytvořit model, který bude schopen popsat potenciál investic do vývoje zdravotnických prostředků. Na základě něj bude možné optimalizovat procesy související s jejich vývojem a uplatněním na trhu. K dosažení tohoto cíle bude po provedení rešerše stávajících modelů a navržen vlastní model, který bude diskutován s experty na zdravotnické prostředky z akademického prostředí, center VaV a z firem na výrobu a prodej zdravotních prostředků. Ten bude dále rozvíjen pro různé kategorie zdravotnických prostředků. Výsledky projektu vyústí v metodické přístupy doplněné případovými studiemi k měření efektivnosti vývoje zdravotnických prostředků uplatnitelné v konkurenci globální ekonomiky. Cíle projektu Projekt je zaměřen na ekonomické aspekty vývoje zdravotních prostředků. Poznatky budou využity pro formulaci metodického přístupu k hodnocení potenciálu investic do jejich vývoje, což přispěje k optimalizaci řízení procesů vývoje a uplatnění zdravotnického prostředku na trhu.
Doba řešení:
1.1.2017–31.12.2019
Nové hybridní molekuly v léčbě kognitivních poruch spojených s neurodegenerací
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
Mgr. Martin Horák, Ph.D., PharmDr. Ondřej Soukup, Ph.D., RNDr. Jan Říčný, Ph.D.
Anotace projektu:
Tento projekt navazuje na 5-letý projekt zaměřený na hybridní látky. Cílem je nové látky navržené k interakci s NMDA receptory charakterizovat a vybraného kandidáta ověřit in vivo v modelu kognitivní poruchy a validovat tak duální přístup k její léčbě.
Doba řešení:
1.1.2016–31.12.2018
Plasmonické nanočástice pro teranostiku s laditelnými optotermálními parametry
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
prof. Ing Kamil Kuča, Ph.D., MUDr. Jiří Bártek, CSC., Dr.h.c.
Anotace projektu:
Cílem projektu je vyvinou netoxické nanočástice s cíleně laděnými optotermálními parametry pro specifické užití v teranostice a biomedicínském zobrazování. Povrchy zlatých nanotyček a nanočinek budou modifikovány nově syntetizovanými ligandy.
Doba řešení:
1.1.2016–31.12.2018
Role oxidačního stresu ve vztahu mezi buněčnou senescencí a apoptózou
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
MUDr. Zdeněk Hodný CSc, Mgr. Vojtěch Tambor Ph.D., Mgr. Petra Domašinská
Anotace projektu:
Cílem projektu je objasnit úlohu oxidačního stresu v rozvoji buněčné senescence a jeho vliv na modulaci vztahu mezi senescencí a buněčnou smrtí. Buněčná senescence (BS) představuje primárně bariéru nádorové transformaci, nicméně přetrvávání senescentních buněk ve tkáníchpřispívá k posílení nádorového potenciálu buněk v okolí, rozvoji stárnutí a nemocí přidružených k stárnutí, což je způsobeno prozánětlivými cytokiny sekretovanými senescentními buňkami. Podstatné je, že některé z těchto cytokinů autokrinně či parakrinně indukují senescentní fenotyp sám o sobě prostřednictvím zvýšené aktivity systémů tvořících volné radikály kyslíku – NADPH oxidáz (Nox). Cílem návrhu je porozumět dosud nevyřešeným apektům BS, především úloze oxidačního stresu způsobeného Nox v rozvoji fenotypu senescentní buňky, vztahu k poškození DNA a replikačnímu stresu a odhalit doposud nedostatečně objasněnou a pravděpodobně komplexní komunikaci mezi senescentním fenotypem a signalizací buněčné smrti. Věříme, že tyto nové znalosti přispějí k položení základu dalších snah vedoucích k eliminaci senescentních buněk z organism a tím ke snížení rozvoje nádorových onemocnění a nemocí stáří.
Doba řešení:
1. 1. 2015–31. 12. 2017
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
prof. ing. Kamil Kuča,Ph.D., doc. PharmDr. Daniel Jun, Ph.D., doc. PharmDr. Kamil Musílek, Ph.D., PharmDr. Ondřej Soukup, Ph.D., Mgr. Jan Korábečný, Ph.D., Mgr. Eugenie Nepovimová
Anotace projektu:
Cílem je ověření konceptu nekvarterních reaktivátorů AchE jakožto nového typu antidot pro případ otrav nervově paralytickými látkami či organofosforovými pesticidy. Cílem je rozhodnout, zda nova strategie je správným přístupem či pouze slepou cestou.
Acetylcholinesterase (AChE) reactivators based on pyridinium aldoximes (obidoxime, HI-6) are used as causal antidotes in case of nerve agent or pesticide poisonings. Due to the presence of quaternary nitrogen, they have low blood-brain barrier (BBB) permeation and thus they are not capable to fully reactivate AChE in the central nervous system, where nerve agents or pesticides can be responsible for the chronic neural disorders. For this reason, development of novel centrally acting non-quaternary reactivators that can more efficiently cross BBB is one of the most promising strategies. However, from the practical point of view, several drawbacks of physico-chemical, pharmacological and toxicological origin are expected for these non-quaternary antidotes. In this project, all the benefits and negatives of non-quaternary AChE reactivators will be investigated to decide whether this new strategy is a really promising approach or just another blind way in the search for the new type of antidotal therapy.
Doba řešení:
1. 1. 2015–31. 12. 2017
Financováno z:
Grantová agentura ČR
Řešitelé:
prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., Ph.D., Mgr. Jan Honegr, Ph.D., Mgr. Eugenie Nepovimová, RNDr. Dávid Maliňák, Ph.D., Ing. Šárka Salajková
Anotace projektu:
Cílem projektu je najít nové imunomodulátory s malou molekulovou hmotností (SMIP). Jejich význam spočívá v interakci s receptory pro rozpoznání pathogenu (PRR). Jednou z nejvýznamnějších rodin je rodina Toll-Like. Je známa krystalická struktura TLR4 kterou je možno využít pro docking. Pomocí virtuálního screeningu na 10000 látkách jsme identifikovali 60 lead-struktur s vysokou vazebnou energií. Z těchto šedesáti jsme vybrali 10 látek které jsou vhodné pro budoucí systematické obměny. Výzkum bude zaměřen na syntézu těchto deseti látek a následné in vitro testování jejich účinnosti na buněčné linii. U dvou nejúspěšnějších kandidátních struktur bude syntetizováno 10 odvozených struktur s cílem odhalit imunomodulační vlastnosti těchto látek pomocí in-vitro, ex-vivo a in-vivo testů. Na základě získaných výsledků bude předpovězeno QSAR.
Doba řešení:
1. 1. 2015–31. 12. 2017